Wenn Neuronen außer Form sind, wirken Antidepressiva möglicherweise nicht

Wenn Neuronen außer Form sind, wirken Antidepressiva möglicherweise nicht

Verändertes Neuronenwachstum und veränderte Genexpression könnten damit zusammenhängen, warum manche depressive Personen nicht auf SSRIs ansprechen

LA JOLLA – Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) sind die am häufigsten verschriebenen Medikamente bei schweren depressiven Störungen (MDD), doch Wissenschaftler verstehen immer noch nicht, warum die Behandlung bei fast dreißig Prozent der Patienten mit MDD nicht wirkt. Jetzt haben Forscher des Salk Institute Unterschiede in den Wachstumsmustern von Neuronen von SSRI-resistenten Patienten entdeckt. Die Arbeit, veröffentlicht in Molecular Psychiatry am 22. März 2019 hat Auswirkungen auf Depressionen sowie andere psychiatrische Erkrankungen wie bipolare Störung und Schizophrenie, bei denen wahrscheinlich auch Anomalien des Serotoninsystems im Gehirn eine Rolle spielen.

„Mit jeder neuen Studie kommen wir einem umfassenderen Verständnis der komplexen neuronalen Schaltkreise näher, die neuropsychiatrischen Erkrankungen, einschließlich schwerer Depressionen, zugrunde liegen“, sagt Salk-Professor Rusty Gage, der leitende Autor der Studie, Präsident des Instituts und Inhaber des Vi und John Adler-Lehrstuhls für Forschung zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen. „Dieses Papier, zusammen mit einem anderen, das wir kürzlich veröffentlicht haben, liefert nicht nur Einblicke in diese gängige Behandlung, sondern legt auch nahe, dass andere Medikamente, wie zum Beispiel serotonerge Antagonisten, für einige Patienten zusätzliche Optionen sein könnten.“

Die Ursache einer Depression ist noch unbekannt, Wissenschaftler gehen jedoch davon aus, dass die Krankheit teilweise mit dem serotonergen Kreislauf im Gehirn zusammenhängt. Dies liegt vor allem daran, dass SSRIs, die den Spiegel des Neurotransmitters Serotonin an Neuronenverbindungen erhöhen, dazu beitragen, die Symptome vieler Menschen mit der Diagnose Depression zu lindern. Dennoch bleibt der Mechanismus, warum manche Menschen auf SSRIs reagieren und andere nicht, ein Rätsel. Die Lösung des Rätsels der SSRI-Resistenz war eine Herausforderung, da dazu die Untersuchung der 300,000 Neuronen erforderlich ist, die den Neurotransmitter Serotonin für die Kommunikation in einem Gehirn mit insgesamt 100 Milliarden Neuronen verwenden. Eine Möglichkeit, wie Wissenschaftler dieses Hindernis kürzlich überwinden konnten, besteht darin, diese serotonergen Neuronen im Labor zu erzeugen.

Die Teams vorheriger Artikel in Molecular Psychiatry zeigten, dass SSRI-Non-Responder erhöhte Rezeptoren für Serotonin hatten, was zu einer Hyperaktivität der Neuronen als Reaktion auf Serotonin führte. Das aktuelle Papier wollte SSRI-Non-Responder aus einem anderen Blickwinkel untersuchen.

„Wir wollten wissen, ob sich die Biochemie, Genexpression und Schaltkreise von Serotonin bei SSRI-Non-Respondern im Vergleich zu Respondern, die serotonerge Neuronen von MDD-Patienten verwenden, verändert haben“, sagt Krishna Vadodaria, wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk und Erstautor der neuen Arbeit. „Die Verwendung von Neuronen, die von echten MDD-Patienten stammen, liefert eine neuartige Darstellung, wie SSRI-Responder im Vergleich zu Non-Respondern abschneiden.“

Aus einer groß angelegten klinischen Studie mit 800 MDD-Patienten wählten die Forscher die extremsten Fälle einer SSRI-Reaktion aus – Patienten, bei denen sich die Einnahme von SSRIs drastisch verbesserte, und Patienten, bei denen keine Wirkung zu beobachten war. Das Team entnahm diesen Patienten Hautproben und programmierte die Zellen in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) um, um serotonerge Neuronen zu erzeugen, die sie untersuchen konnten.

Die Wissenschaftler untersuchten Serotoninziele in serotonergen Neuronen von Patienten, darunter das Enzym, das Serotonin herstellt, das Protein, das es transportiert, und das Enzym, das es abbaut, fanden jedoch keine Unterschiede in den biochemischen Wechselwirkungen zwischen den Gruppen. Stattdessen beobachteten die Forscher einen Unterschied in der Reaktion der Neuronen aufgrund ihrer Form.

Neuronen von SSRI-Non-Respondern hatten längere Neuronenprojektionen als Responder. Die Genanalyse ergab, dass die SSRI-Non-Responder auch über geringe Mengen an Schlüsselgenen (Protocadherine PCDHA6 und PCDHA8) verfügten, die an der Bildung neuronaler Schaltkreise beteiligt sind. Als diese Gene in serotonergen Neuronen außer Funktion gesetzt wurden (was die zuvor beobachteten niedrigen Genmengen nachahmte), entwickelten die Neuronen die gleichen ungewöhnlich langen Projektionen wie bei den SSRI-Non-Respondern. Diese abnormalen Merkmale könnten zu einer zu starken neuronalen Kommunikation in einigen Bereichen des Gehirns und zu einer unzureichenden Menge in anderen Teilen führen, was die Kommunikation innerhalb der serotonergen Schaltkreise verändert und erklärt, warum SSRIs bei der Behandlung von MDD nicht immer wirken.

„Diese Ergebnisse tragen zu einer neuen Art der Untersuchung, des Verständnisses und der Behandlung von Depressionen bei“, sagt Gage.

Der nächste Schritt besteht darin, die Protocadherin-Gene zu untersuchen, um die Genetik von SSRI-Non-Respondern besser zu verstehen.

Weitere Autoren waren: Apua Paquola, Kelly J. Heard, Callie Fredlender, Yalin Deng, James Elkins, Komal Dani, Amy T. Le und Maria C. Marchetto von Salk; Yuan Ji von der University of Utah; und Michelle Skime, Timothy Nelson, Daniel Hall-Flavin und Richard Weinshilboum von der Mayo Clinic

Diese Arbeit wurde von der Robert and Mary Jane Engman Foundation, Lynn und Edward Streim, einem Förderprogramm der Takeda-Sanford Consortium Innovation Alliance (Takeda Pharmaceutical Company), dem Schweizerischen Nationalfonds (SNSF) und dem Minnesota Partnership Award for Biotechnology and Medical finanziert Genomics, das Mayo Clinic Center for Regenerative Medicine, der NIH-Mayo Clinic KL2 Mentored Career Development Award (NCAT UL1TR000135), der Gerstner Family Mayo Career Development Award in Individualized Medicine und die National Institutes of Health (GM61388 PGRN und RO1 GM28157).

DOI: 10.1038/s41380-019-0377-5