Verschlechternde Neuronen sind die Ursache für Entzündungen im menschlichen Gehirn bei der Alzheimer-Krankheit

Verschlechternde Neuronen sind die Ursache für Entzündungen im menschlichen Gehirn bei der Alzheimer-Krankheit

Eine im Labor an patienteneigene Neuronen verabreichte Therapie kann sich verschlechternde Zellen eliminieren, was positive Auswirkungen auf die verbleibenden gesunden Zellen hat

LA JOLLA – Trotz jahrzehntelanger Forschung bleibt die Alzheimer-Krankheit eine schwächende und schließlich tödliche Demenz ohne wirksame Behandlungsmöglichkeiten. Mehr als 95 Prozent der Alzheimer-Fälle haben keinen bekannten Ursprung. Jetzt haben Wissenschaftler des Salk Institute herausgefunden, dass Neuronen von Menschen mit Alzheimer-Krankheit eine Verschlechterung zeigen und einen späten Stressprozess namens Seneszenz durchlaufen. Diese Neuronen haben einen Verlust der funktionellen Aktivität, einen beeinträchtigten Stoffwechsel und eine erhöhte Entzündung des Gehirns.

Die Forscher fanden außerdem heraus, dass die gezielte Behandlung der sich verschlechternden Neuronen mit Therapeutika eine wirksame Strategie zur Vorbeugung oder Behandlung der Alzheimer-Krankheit sein könnte. Die Ergebnisse wurden online veröffentlicht in Cell Stammzelle am Dezember 1, 2022.

„Unsere Studie zeigt deutlich, dass diese sich nicht replizierenden Zellen den Verfallsprozess der Seneszenz durchlaufen und dass dieser in direktem Zusammenhang mit Neuroinflammation und der Alzheimer-Krankheit steht“, sagt der Mitautor und Professor Rusty Gage, Präsident des Salk Institute und Inhaber des Vi und John Adler Lehrstuhls für Forschung zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen.

Wenn Zellen altern, kann es zu einer Zellalterung kommen, die zu Gewebestörungen und altersbedingten Störungen führt. Es wird angenommen, dass Seneszenz auch eine Rolle bei zellulärem Stress, molekularen Schäden und der Krebsentstehung spielt. Bisher glaubten Wissenschaftler jedoch, dass Seneszenz hauptsächlich in sich teilenden Zellen und nicht in Neuronen auftritt. Über den seneszenzähnlichen Zustand alternder menschlicher Neuronen war wenig bekannt.

In dieser Studie entnahmen Gage und sein Team Hautproben von Menschen mit Alzheimer-Krankheit und wandelten diese Zellen im Labor direkt in Neuronen um. Sie testeten diese Neuronen, um festzustellen, ob sie einer Seneszenz unterliegen, und untersuchten die an diesem Prozess beteiligten Mechanismen. Sie untersuchten außerdem Seneszenzmarker und die Genexpression postmortaler Gehirne von 20 Menschen mit Alzheimer-Krankheit und verglichen gesunde Kontrollpersonen. Dadurch konnte das Team bestätigen, dass ihre Laborergebnisse auch auf tatsächliches menschliches Gehirngewebe zutrafen.

Das Gage-Team fand heraus, dass seneszierende Neuronen eine Quelle der bei der Alzheimer-Krankheit beobachteten Spätentzündung des Gehirns sind. Wenn sich die Neuronen verschlechtern, setzen sie Entzündungsfaktoren frei, die eine Kaskade von Gehirnentzündungen auslösen und dazu führen, dass andere Gehirnzellen durcheinander geraten. Darüber hinaus könnte das Gen KRAS, das häufig an Krebs beteiligt ist, die Seneszenzreaktion aktivieren.

„Wissenschaftler validieren ihre Laborergebnisse normalerweise nicht im menschlichen Gehirngewebe. Die Tatsache, dass unsere Ergebnisse in beiden Fällen konsistent waren, stützt unsere Ergebnisse, dass diese seneszenten Neuronen tatsächlich eine starke Entzündungsreaktion haben, die das Gehirn erheblich beeinträchtigt“, sagt Erstautor Joseph Herdy, ein Doktorand im Gage-Labor.

Die Autoren stellen fest, dass bereits die Folgen einer kleinen Anzahl alternder Neuronen im alternden Gehirn erhebliche Auswirkungen auf die Gehirnfunktion haben könnten. Dies liegt daran, dass ein einzelnes Neuron mehr als 1,000 Verbindungen mit anderen Neuronen herstellen und so das Kommunikationssystem des Gehirns beeinflussen kann.

Zusätzlich zu diesen Erkenntnissen verabreichten die Autoren den Neuronen des Patienten in einer Schale auch ein Therapeutikum (einen Cocktail aus Dasatinib + Quercetin). Beide Medikamente werden verwendet, um alternde Zellen im Körper bei Erkrankungen wie Arthrose zu entfernen. Daher wollten die Autoren herausfinden, ob sie auch bei alternden Zellen im Zentralnervensystem wirksam sind. Sie fanden heraus, dass der Medikamentencocktail die Anzahl der seneszenten Neuronen auf ein normales Niveau reduzierte. Die gezielte Behandlung alternder Zellen könnte daher ein nützlicher Ansatz zur Verlangsamung der Neuroinflammation und Neurodegeneration bei der Alzheimer-Krankheit sein.

Den Forschern zufolge ist es wichtig zu beachten, dass der in dieser Studie getestete therapeutische Cocktail normalerweise nicht in das Gehirn gelangen kann. Es gibt jedoch bekannte Medikamente, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, wahrscheinlich auf ähnliche Weise wirken und möglicherweise in Zukunft als Behandlungsoption eingesetzt werden könnten.

Es muss noch mehr darüber geforscht werden, wie seneszente Neuronen zur Alzheimer-Krankheit führen und welche Folgen die Entfernung dieser Neuronen aus dem Gehirn hat. In Zukunft planen die Autoren, einige der Medikamente, die ins Gehirn gelangen können, zu testen, um zu sehen, wie sie seneszente Neuronen beeinflussen. Sie werden auch die treibenden Mechanismen der Seneszenz erforschen und herausfinden, ob bestimmte Gehirnregionen anfälliger für diese Verschlechterung sind als andere.

Weitere Autoren waren Ravi Agarwal, Lukas Karbacher, Dina Zangwill und Jerome Mertens von Salk; Johannes Schlachetzki, Doug Galasko und Christopher Glass von der UC San Diego; und Larissa Traxler und Lena Boehnke von der Leopold-Franzens-Universität Innsbruck in Österreich.

Die Arbeit wurde von der BrightFocus Foundation finanziert; National Institute on Aging (AG056306, AG05611, AG057706, K99-AG056679 und AG072502); die Europäische Union (ERC-STG-2019-852086 und H2020-MSCA-IF-2017-797205); die Chen-Stiftung; der Österreichische Wissenschaftsfonds (FWF-I5057); die Paul G. Allen Frontiers Group (#19PABHI34610000); die Grace Foundation; die JPB-Stiftung; Annette C. Merle-Smith; Lynn und Edward Streim und der Ray and Dagmar Dolby Family Fund; die Milky Way Research Foundation; die Paul G. Allen Family Foundation; die Stichting ASC Academy; das California Institute for Regenerative Medicine (RT2-01927); das Shiley-Marcos Alzheimer's Disease Research Center (ADRC; AG062429) an der UC San Diego; die Waitt Foundation; und die Chapman Foundation.

DOI: 10.1016 / j.stem.2022.11.010