Durch miteinander verbundene Zellen in einer Schale können Forscher Gehirnkrankheiten untersuchen

Durch miteinander verbundene Zellen in einer Schale können Forscher Gehirnkrankheiten untersuchen

Anhand mehrerer Zelltypen im Hippocampus des Gehirns modellierten Salk-Forscher, wie Verbindungen zwischen Zellen bei Schizophrenie schiefgehen

LA JOLLA – Durch die Schaffung mehrerer Arten von Neuronen aus Stammzellen und die Beobachtung ihrer Interaktion haben Salk-Wissenschaftler eine neue Methode entwickelt, um die Verbindungen zwischen Gehirnzellen im Labor zu untersuchen. Mithilfe der Technik, die ein Teilmodell des Gehirns erstellt, zeigte das Team, wie die Kommunikation zwischen Neuronen bei Menschen mit Schizophrenie verändert ist. Das Werk erschien in Cell Stammzelle Mai 3, 2018.

„Bei vielen psychiatrischen Erkrankungen gibt es Hinweise auf Funktionsstörungen in den Verbindungen zwischen Zellen“, sagt der leitende Autor Rusty Gage, ein Professor im Labor für Genetik von Salk. „Aber es war bisher sehr schwierig, die funktionellen Verbindungen zwischen menschlichen Neuronen im Labor zu untersuchen.“

Früher konzentrierten sich Forscher, die den zugrunde liegenden molekularen Mechanismus einer Krankheit wie Schizophrenie untersuchen wollten, typischerweise jeweils auf einen Typ von Gehirnzelle und untersuchten, ob die Menge an Genen oder Proteinen in Krankheitszellen verändert war oder ob Signalwege fehlreguliert zu sein schienen .

Gages Team hatte zuvor eine Methode entwickelt, um mithilfe menschlicher Stammzellen Zellen des Gyrus dentatus (DG) zu erzeugen – Schlüsselneuronen im Hippocampus des Gehirns, die an einer Reihe psychiatrischer Erkrankungen beteiligt sind. In der neuen Arbeit passten sie diesen Ansatz an, um Stammzellen auf einen anderen Entwicklungsweg zu locken und so CA3-Pyramidenneuronen zu schaffen – Zellen, die Signale von DG-Neuronen im Hippocampus empfangen. Das Team zeigte, dass die resultierenden CA3-Neuronen unterschiedliche molekulare Identitäten aufwiesen.

„Wir haben nicht nur einen Typ von CA3-Neuronen bekommen“, sagt die wissenschaftliche Mitarbeiterin Anindita Sarkar, die erste und mitkorrespondierende Autorin des Artikels. „Wir haben eine Mischung erhalten, die der Mischung, die wir in einem menschlichen Gehirn sehen, sehr nahe kommt.“ Als das Team die Zellen außerdem in Hippocampi von Mäusen transplantierte, integrierten sich die Zellen in die bereits vorhandenen Neuronennetzwerke.

Mit der Bestätigung, dass es sich bei den neuen Gehirnzellen um echte CA3-Neuronen handelte, begannen die Forscher, sie mit DG-Neuronen zu vermischen und zu untersuchen, wie die Zellen interagierten. Mithilfe einer Methode namens Virustracing – die auf der Neigung des Tollwutvirus beruht, neuronalen Verbindungen zu folgen – zeigten sie, dass CA3-Neuronen physische Verbindungen sowohl zu anderen CA3-Neuronen als auch zu DG-Neuronen herstellten.

Schließlich wollte das Team testen, ob es diese verbundenen Neuronen zur Erforschung von Krankheiten nutzen kann. Also wiederholten sie ihre Schritte, dieses Mal begannen sie mit sieben verschiedenen Zellsätzen – drei von Menschen mit Schizophrenie und vier von gesunden Kontrollpersonen. Sie brachten die Zellen dazu, in ihre Stammzellform zurückzukehren, und erzeugten dann sowohl DG- als auch CA3-Neuronen. Mit zunehmender Reifung der Neuronen stellten die Forscher fest, dass die CA3-Neuronen von Menschen mit Schizophrenie weniger Aktivitätsspitzen auslösten. Sie kamen zu ähnlichen Ergebnissen, als sie die DG- und CA3-Neuronen vermischten – diejenigen in der schizophrenen Gruppe hatten gedämpfte Aktivitätsmuster und weniger Signale zwischen den Neuronensätzen.

„Es gibt Hinweise darauf, dass der Hippocampus und die DG-Zellen von Schizophrenie betroffen sind“, sagt Sarkar. „Deshalb macht es Sinn, dass DG-Zellen, wenn sie betroffen sind, weniger Signale an CA3-Zellen senden.“

Zukünftig möchte Gages Gruppe ihrem Modell weitere Zelltypen – etwa CA1-Neuronen – hinzufügen. Sie möchten auch untersuchen, wie neuronale Verbindungen bei anderen Krankheiten verändert werden.

„Ich denke, das ist der nächste Schritt in der Krankheitsmodellierung mit Stammzellen“, sagt Sarkar. Wir haben uns in den letzten zehn Jahren gut mit der Untersuchung einzelner Zellen beschäftigt, aber bei dieser ganzen Reihe psychiatrischer Erkrankungen – von Depression über Autismus bis hin zu Schizophrenie – müssen wir auch die Zusammenhänge betrachten.“

Weitere Forscher an der Studie waren Arianna Mei, Apua Paquola, Shani Stern, Cedric Bardy, Jason Klug, Stacy Kim, Neda Neshat, Hyung Joon Kim, Manching Ku, Maxim Shokhirev, David Adamowicz, Maria Marchetto, Roberto Jappelli, Jennifer Erwin und Krishnan Padmanabhan, Matthew Shtrahman und Xin Jin von Salk.

Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Zuschüsse von CIRM, der Streim Foundation, der Helmsley Foundation, der JPB Foundation, der Engman Foundation, dem National Institute of Mental Health, dem National Cancer Institute, der Waitt Foundation und einem NARSAD Young Investigator unterstützt Vergeben.