Verbesserung der Medikamentenoptionen für Patienten mit Darmkrebs

14. Dezember 2021

Verbesserung der Medikamentenoptionen für Patienten mit Darmkrebs

Die Salk-Studie könnte dazu beitragen, Darmkrebspatienten bessere Behandlungsmöglichkeiten zu bieten

14. Dezember 2021

LA JOLLA – Patienten mit Darmkrebs gehörten zu den ersten, die gezielte Therapien erhielten. Diese Medikamente zielen darauf ab, die krebserregenden Proteine ​​zu blockieren, die ein unkontrolliertes Zellwachstum auslösen, während gesundes Gewebe geschont wird. Einige Patienten kommen jedoch für diese Behandlungen nicht in Frage, weil sie krebsfördernde Mutationen haben, von denen angenommen wird, dass sie Resistenzen gegen diese Medikamente verursachen.

Jetzt Salk-Assistenzprofessor und Arzt-Wissenschaftler Edward Stites hat mithilfe von Computermodellen und Zellstudien herausgefunden, dass mehr Patienten durch eine gemeinsame Klasse gezielter Therapien geholfen werden könnte als bisher angenommen. Die Ergebnisse wurden am 14. Dezember 2021 in veröffentlicht Cell Reports.

„Darmkrebspatienten, die alle Standardbehandlungsoptionen ausprobiert haben, aber dennoch Fortschritte bei der Krebserkrankung beobachten, benötigen neue Optionen. Unsere Studie legt nahe, dass eine bereits verfügbare gezielte Therapie jedes Jahr bis zu 12,000 weiteren Darmkrebspatienten zugute kommen könnte“, sagt Stites, der leitende Autor der Studie. „Unsere Ergebnisse sind präklinischer Natur und wir hoffen, dass diese Forschung Kliniker dazu motivieren wird, klinische Studien zu entwickeln, die unsere Ergebnisse weiter untersuchen.“

Stites war daran interessiert, Medikamente zu untersuchen, die auf ein Protein namens EGFR (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor) abzielen. Es ist bekannt, dass EGFR eine Untergruppe verschiedener Krebsarten antreibt, darunter Lungenkrebs und Darmkrebs.

Im Jahr 2004 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Cetuximab, das erste Medikament, das die EGFR-Aktivität bei Darmkrebs blockiert. Seitdem wurden auch andere Medikamente zugelassen, die auf EGFR abzielen. Aber seit der frühen Entwicklung dieser Medikamente gingen die Ärzte davon aus, dass Patienten mit einer Mutation in einem der als RAS bekannten Proteinfamilie nicht auf EGFR-Medikamente ansprechen würden. Daher wurden dem Patienten diese gezielten Therapien nicht angeboten, wenn bei molekularen Tests des Tumors eines Patienten eine RAS-Mutation festgestellt wurde.

Frühere Forschungen des Stites-Labors schlug vor, dass nicht alle RAS-Mutationen auf die gleiche Weise wirken, und konnte eine bekannte, aber wenig verstandene Ausnahme von der Regel erklären. In der neuen Studie kombinierte das Team rechnerische und experimentelle Ansätze, um mithilfe dieser neuen Erklärung mehr RAS-Mutationen zu finden, die keine Resistenz gegen die EGFR-Medikamente verursachen sollten.

Die Forscher verwendeten Zellen von Krebsarten, die bis auf spezifische RAS-Mutationen identisch waren. Dadurch konnten sie vergleichen, wie jede spezifische Mutation die Reaktion auf EGFR-hemmende Medikamente beeinflusste. Sie fanden heraus, dass einige RAS-Mutationen die Wirkung der Medikamente nicht verhinderten. Diese Experimente ermöglichten es ihnen auch, ihre Computerstudien zu validieren, was dabei hilft herauszufinden, wie neue Computermethoden zur Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten für Krebspatienten beitragen könnten.

Die Forscher untersuchten auch, wie gut verschiedene RAS-Mutanten an ein anderes Protein namens NF1 banden. Frühere mathematische Modelle von Stites deuteten darauf hin, dass NF1 eine Schlüsselrolle bei der Reaktion der Zellen auf gezielte Medikamente spielen könnte. In ihren neuen Studien zeigten sie, dass die RAS-Mutanten, die NF1 nicht gut binden, weiterhin empfindlich gegenüber EGFR-Medikamenten sind, während die RAS-Mutanten, die NF1 gut binden, resistent gegen EGFR-Medikamente sind. Dieser Zusammenhang mit EGFR-Medikamenten war ursprünglich nicht offensichtlich, aber die Computermodellierung konnte ihn anhand der verfügbaren und vielfältigen Daten aufdecken.

Letztendlich identifizierten die Forscher zehn verschiedene RAS-Mutationen, die den Einsatz von EGFR-Inhibitoren nicht ausschließen. Viele der Medikamente, die bei diesen Mutationen wirken würden, sind bereits von der FDA für andere Anwendungen zugelassen, was bedeutet, dass Ärzte damit beginnen könnten, sie ihren Patienten „off label“ zu verschreiben, noch bevor klinische Studien durchgeführt werden.

Stites, Inhaber des Entwicklungslehrstuhls der Hearst Foundation, betont, dass diese Studie auch dazu beiträgt, die von seinem Team entwickelten mathematischen und rechnerischen Methoden zu validieren. „Modelle können wissenschaftliche Probleme lösen, die mit herkömmlichen Methoden nicht möglich sind“, sagt er. „Wir hoffen, dass zukünftige klinische Studien dazu beitragen werden, das Ausmaß des Nutzens zu ermitteln und herauszufinden, ob alle von uns identifizierten RAS-Mutationen gleichermaßen empfindlich auf die EGFR-hemmenden Medikamente reagieren und wie andere Mutationen zusätzlich zu RAS die Stärke der Reaktion beeinflussen können.“

Der Erstautor der Arbeit ist Thomas McFall, ein ehemaliger Postdoktorand bei Salk, der jetzt am Medical College of Wisconsin ist.

Diese Arbeit wurde durch die National Institutes of Health-Zuschüsse K22CA216318, DP2AT011327, T32CA009370 und P30CA014195 sowie durch den Zuschuss des Verteidigungsministeriums W81XWH-20-1-0538 unterstützt.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110096