19. Februar 2020
Salk-Forscher finden außerdem zusätzliche Unterschiede zwischen den Neuronen von Menschen mit bipolarer Störung, die auf Lithium reagieren, und denen, die dies nicht tun
Salk-Forscher finden außerdem zusätzliche Unterschiede zwischen den Neuronen von Menschen mit bipolarer Störung, die auf Lithium reagieren, und denen, die dies nicht tun
LA JOLLA – Menschen mit bipolarer Störung erleben dramatische Stimmungsschwankungen, die zwischen oft kräftezehrenden Phasen der Manie und Depression schwanken. Während ein Drittel der Menschen mit bipolarer Störung erfolgreich mit dem Medikament Lithium behandelt werden kann, hat die Mehrheit der Patienten Schwierigkeiten, wirksame Behandlungsmöglichkeiten zu finden.
Nun enthüllt eine umfassende neue Reihe von Erkenntnissen von Salk-Forschern bisher unbekannte Details, die erklären, warum einige Neuronen bei bipolaren Patienten zwischen übermäßiger und unterer Erregung schwanken. In zwei in der Zeitschrift veröffentlichten Artikeln Biological Psychiatry in Februar 2020 und Oktober 2019, verwendeten Salk-Forscher experimentelle und rechnerische Techniken, um zu beschreiben, wie Schwankungen der Kalium- und Natriumströme in den Gehirnzellen von Menschen mit bipolarer Störung dazu beitragen können, weiter zu erklären, warum manche Patienten auf Lithium ansprechen und andere nicht.
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Bildnachweis: Salk Institute
„Dies ist ein aufregender Fortschritt beim Verständnis der zellulären Mechanismen, die eine bipolare Störung verursachen“, sagt Salk-Professor Rusty Gage, der leitende Autor der Studie und Präsident des Instituts. „Es bringt uns auch einen Schritt näher an die Entwicklung neuer Therapeutika zur Behandlung der Erkrankung.“
In 2015, entdeckten Gage und seine Kollegen zum ersten Mal die anfänglichen Unterschiede zwischen Gehirnzellen von Patienten, die auf Lithium ansprachen, und solchen, die nicht darauf reagierten. In beiden Fällen waren Neuronen aus der Region des Gyrus dentatus (DG) des Gehirns übererregbar – also leichter stimulierbar – im Vergleich zu DG-Neuronen von Menschen ohne bipolare Störung. Aber wenn sie Lithium ausgesetzt wurden, wurden nur die Zellen von bekannten Lithium-Respondern durch das Medikament beruhigt.
In der neuen Forschung führte Gages Team – neugierig, ob die Ergebnisse auf verschiedene Gehirnbereiche zutreffen – ähnliche Experimente durch, jedoch mit detaillierteren Sonden und unter Verwendung eines anderen Neuronentyps als zuvor. Sie züchteten die Neuronen – sogenannte CA3-Pyramidenneuronen – von sechs Menschen mit bipolarer Störung, von denen drei auf Lithium reagierten.
Während in früheren Studien DG-Neuronen aller bipolaren Patienten übererregbar waren, waren in der neuen Studie nur CA3-Neuronen von Lithium-Respondern ständig übererregbar.
„Die Neuronen waren zwischen Respondern und Nicht-Respondern sehr unterschiedlich“, sagt Salk-Forschungsmitarbeiterin Shani Stern, Erstautorin beider Arbeiten. „Es ist fast so, als wären es zwei verschiedene Krankheiten.“
Bei einer genaueren Untersuchung der CA3-Neuronen von Lithium-Respondern stellte das Team fest, dass diese Zellen über eine höhere Anzahl an Kaliumkanälen als üblich sowie stärkere Kaliumströme durch diese Kanäle verfügten. Die erhöhten Kaliumströme, so zeigten die Wissenschaftler, waren für die Hyperaktivität der CA3-Neuronen verantwortlich: Als sie die Zellen einem Kaliumkanalblocker aussetzten, verschwand die Hyperaktivität. Interessanterweise kehrte das Medikament, als sie die Zellen Lithium aussetzten, nicht nur die Hyperaktivität um, sondern reduzierte gleichzeitig auch die Kaliumströme.
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Bildnachweis: Salk Institute
Darüber hinaus beobachtete das Team zunächst, dass die CA3-Neuronen von Lithium-Non-Respondern im Durchschnitt eine normale Erregbarkeit aufwiesen. Doch als sie einzelne Zellen im Laufe der Zeit genauer untersuchten, kamen sie zu einer anderen Geschichte.
„Es gab Tage, an denen ich die Zellen maß und die ganze Gruppe übererregbar war, und an anderen Tagen waren sie alle untererregbar“, sagt Stern. „Und dann gab es Zeiten, in denen die Zellen geteilt wurden; einige wären sehr übererregbar und andere sehr untererregbar.“
Um besser zu verstehen, was diese Schwankungen verursachte, entwickelten die Forscher eine Computersimulation der CA3-Neuronenaktivität. Die Computersimulation ergab, dass drastische Reduzierungen der Natriumströme und eine Erhöhung der Amplitude der Kaliumströme zu derselben Art neuronaler Instabilität in CA3-Neuronen führen könnten – was sowohl Übererregbarkeit als auch Hypoerregbarkeit erklärt. Als die Forscher dann CA3-Neuronen von Non-Respondern Kaliumkanalblockern aussetzten, näherte sich ihre Erregbarkeit den Kontrollwerten an. Die Ergebnisse untermauern die These, dass Kaliumströme bei bipolaren Störungen eine Rolle spielen – sowohl bei Lithium-Respondern als auch bei Non-Respondern – und können Forschern dabei helfen, zu verstehen, wie Medikamente gezielter eingesetzt werden können.
Das Team plant zusätzliche Studien darüber, was mit großen Neuronennetzwerken passiert, wenn sie zwischen übererregbaren und untererregbaren Phasen wechseln, um zu verstehen, ob diese Verschiebungen möglicherweise die manischen und depressiven Stimmungen auslösen, die bei bipolaren Störungen beobachtet werden.
Weitere Forscher an den Arbeiten waren Anindita Sarkar, Dekel Galor, Tchelet Stern, Arianna Mei, Yam Stern, Ana PD Mendes, Lynne Randolph-Moore, Renata Santos, Maria C. Marchetto, Gabriela Goldberg, Thao Nguyen und Yongsung Kim von Salk; Guy Rouleau von der McGill University; Anne Bang vom Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute; und Martin Alda von der Dalhousie University.
Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden vom National Cancer Institute, den National Institutes of Health, den National Cooperative Reprogrammed Cell Research Groups, dem Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, der JPB Foundation, Annette C. Merle-Smith, die Robert and Mary Jane Engman Foundation und die Canadian Institutes of Health.
Veröffentlichungsinformationen
Journal
Biological Psychiatry
Titel
Mechanismen, die der Übererregbarkeit von CA3- und Hippocampus-Neuronen des Gyrus dentatus zugrunde liegen, die von Patienten mit bipolarer Störung stammen.
Autoren
Shani Stern, Anindita Sarkar, Tchelet Stern, Arianna Mei, Ana PD Mendes, Yam Stern, Gabriela Goldberg, Dekel Galor, Thao Nguyen, Lynne Randolph-Moore, Yongsung Kim, Guy Rouleau, Anne Bang, Martin Alda, Renata Santos, Maria C . Marchetto, Fred H. Gage
DOI
10.1016 / j.biopsych.2019.09.018
Journal
Biological Psychiatry
Titel
Eine physiologische Instabilität, die in Neuronen des Hippocampus auftritt, die von Patienten mit bipolarer Störung stammen, die nicht auf Lithium reagieren
Autoren
Shani Stern, Anindita Sarkar, Dekel Galor, Tchelet Stern, Arianna Mei, Yam Stern, Ana PD Mendes, Lynne Randolph-Moore, Guy Rouleau, Anne Bang, Renata Santos, Martin Alda, Maria C. Marchetto, Fred H. Gage
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