11. September 2006
La Jolla, Kalifornien – Die neueste Generation chemotherapeutischer Krebsmedikamente zielt speziell auf mutierte Enzyme oder „Onkoproteine“ ab, die Amok gelaufen sind und nun unkontrolliertes Zellwachstum fördern. So vielversprechend diese Medikamente auch sind, Krebszellen, die mit dem Rücken zur Wand stehen, neigen dazu, sich zu wehren. Ein Hauptziel der Krebsforschung besteht darin, diese Akte der zellulären Verzweiflung zu vereiteln.
In einer kommenden Ausgabe von Krebszelle, Forscher am Salk Institute for Biological Studies entdecken ein Mittel, mit dem Krebszellen am Leben bleiben, und schlagen so eine Strategie vor, um ihre Widerspenstigkeit zu überwinden. Die Studie unter der Leitung von Tony Hunter, Ph.D. zeigt in Zusammenarbeit mit Inder Verma, Ph.D., dass die Resistenz gegen das Chemotherapeutikum Rapamycin durch den Überlebensfaktor NF-kB vermittelt wird.
Rapamycin ist wie der Pharma-Superstar Gleevec, der die Behandlung chronischer myeloischer Leukämie revolutionierte, ein sogenannter Signaltransduktionsinhibitor oder STI, ein kleines Molekül, das unangemessene Wachstumssignale unterdrückt, die von mutierten Proteinen in Krebszellen gesendet werden. STIs mögen wie Erfolge über Nacht erscheinen, aber sie sind tatsächlich das Ergebnis jahrzehntelanger harter Arbeit.
„Wir beschäftigen uns seit 35 Jahren mit der Untersuchung der Mechanismen, die der Bildung von Krebszellen zugrunde liegen“, sagt Hunter, Professor der American Cancer Society im Labor für Molekular- und Zellbiologie. „Wir haben große Fortschritte bei der Identifizierung spezifischer Ereignisse gemacht, die normale Proteine in krebserregende Proteine verwandeln, und bei der Entwicklung von Medikamenten, die auf diese Proteine abzielen. Diese Arbeit stellt ein weiteres potenzielles direktes Ziel für die Entwicklung von Krebsmedikamenten dar.“
Das Hunter-Labor zeigte zuvor, dass Mauszellen, denen Tumorsuppressoren, sogenannte TSC-Gene, fehlen, anfälliger für die tödlichen Wirkungen von Chemotherapeutika sind als normale Zellen. Warum die Zellen dieser TSC-Nullmäuse so schlecht zum Überleben gerüstet waren, war nicht ganz klar.
Die Co-Hauptautoren Sourav Ghosh, Ph.D., und Vinay Tergaonkar, Ph.D., Postdoktoranden in den jeweiligen Hunter- und Verma-Labors, brachten diese Mausstudien auf die nächste Ebene, indem sie an der TSC-Aktivität in menschlichen Krebszellen herumbastelten. Ghosh sagt: „Wir konnten dieses auf TSC-Nullzellen basierende Modell auf verschiedene menschliche Krebszelllinien ausweiten, wo wir die TSC-Expression unterdrückten und zeigten, dass das gleiche Muster zutraf.“
Insbesondere stellte das Team fest, dass menschliche Zellen, denen TSC-Gene fehlen, anfällig für chemotherapeutische Angriffe sind, da sie eine wichtige Verteidigungslinie, die durch den Kernfaktor Kappa B, bekannt als NF-kB, vermittelt wird und durch Induktion sowohl Entzündungs- als auch Überlebensreaktionen auslöst, nicht aktivieren konnten Transkription bestimmter Gene.
Dies erklärte nicht nur, warum TSC-Nullzellen anfällig für Beleidigungen sind, sondern lieferte auch biochemische Beweise dafür, dass es ein Übersprechen zwischen zwei Überlebensmechanismen gibt. Tergaonkar, heute Assistenzprofessor am Institut für Molekular- und Zellbiologie (IMCB) in Singapur, erklärt: „Unsere Ergebnisse zeigen zum ersten Mal, dass der TSC-Komplex die NF-kB-Signalkaskade regulieren kann.“
Die Experimente erklärten auch ein Paradoxon: Mit Rapamycin behandelte TSC-Nullzellen überlebten den zellulären Angriff tatsächlich besser als unbehandelte Zellen – ein äußerst ungünstiges Ergebnis, wenn das Ziel darin besteht töten Krebszellen. Das Team von Hunter und Verma fand heraus, dass Rapamycin dies bewirkte, indem es die NF-kB-Aktivität in den TSC-Nullzellen erhöhte, wenn diese Chemotherapeutika ausgesetzt wurden. Rapamycin, ein Immunsuppressivum, das zur Blockierung der Organabstoßung nach Transplantationen eingesetzt wird, inaktiviert auch Proteine, die die Zellteilung stimulieren, und wurde in klinischen Studien mit anderen Arzneimitteln kombiniert, um das Wachstum von Krebszellen zu stoppen.
Aber für Krebszellen ist Rapamycin sowohl Freund als auch Feind. „Rapamycin ist bei der Behandlung von Krebs nicht so erfolgreich wie zunächst erwartet“, erklärt Ghosh. „Anstatt Zellen abzutöten, löst man in ihnen letztendlich eine Überlebensreaktion aus.“ Diese Studie legt jedoch nahe, dass die Entfernung von NF-kB Rapamycin weniger „freundlich“ machen würde.
„Ein Hauptproblem der Chemotherapie besteht darin, dass Krebszellen früher oder später Resistenzen entwickeln, was immer höhere Dosen von Chemotherapeutika erfordert“, bemerkt Verma, die auch Professorin der American Cancer Society am Salk Laboratory of Genetics ist. „Die durch Rapamycin vermittelte Abtötung von Krebszellen könnte durch die Hemmung der Funktion von NF-kB-Proteinen verstärkt werden. Unsere Studien liefern die Grundlage für diese sehr wichtige Schlussfolgerung, die enorme Auswirkungen auf die Krebsbehandlung hat.“
Tergaonkar stimmt zu. „Unsere Studien legen den möglichen Einsatz von NF-kB-Signalinhibitoren als Adjuvantien nahe, um die Wirkung von Rapamycin-basierten Therapeutika zu maximieren. Diese Erkenntnisse werden erhebliche Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit haben.“
Zu der Studie tragen auch die Salk-Postdoktoranden Carla Rothlin, Ph.D., Ricardo Correa, Ph.D. und Virginie Bottero, Ph.D. sowie Pradeep Bist, Ph.D., ein IMCB-Postdoktorand in Singapur, bei.
Das Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen widmet. Jonas Salk, MD, dessen Polio-Impfung 1955 die lähmende Krankheit Poliomyelitis nahezu ausgerottet hatte, eröffnete das Institut 1965 mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung des March of Dimes.
Büro für Kommunikation
Tel: (858) 453-4100
press@salk.edu
