Tumorsuppressorprotein zielt auf Leberkrebs ab

Tumorsuppressorprotein zielt auf Leberkrebs ab

Salk-Wissenschaftler, der den „Ein-Schalter“ für Krebs entdeckt hat, hilft bei der Suche nach einem Mechanismus, der ihn ausschaltet

LA JOLLA – Wissenschaftler des Salk Institute haben zusammen mit Forschern der Schweizer Universität Basel und des Universitätsspitals Basel ein Protein namens LHPP entdeckt, das als molekularer Schalter fungiert, um das unkontrollierte Wachstum von Zellen bei Leberkrebs auszuschalten. Der Tumorsuppressor, der als Biomarker zur Diagnose und Überwachung der Behandlung von Leberkrebs nützlich sein könnte, könnte auch für andere Krebsarten relevant sein. Das Werk erschien in gedruckter Form in der Zeitschrift Natur am 29. März 2018 und erweitert den wachsenden Wissensschatz über zelluläre Prozesse, die Krebs entweder fördern oder verhindern.

„Ich denke, wir haben einen neuen Kontrollmechanismus für Zellproteine ​​entdeckt, der, wenn er gestört wird, ein Auslöser für Krebs sein könnte“, sagt er Tony Jäger, Salks Professor der American Cancer Society und Autor des neuen Papiers. „Es ist spannend, weil es die Möglichkeit für neue Therapeutika oder neue Diagnostika für einen Krebs bietet, der grundsätzlich unbehandelbar ist – Leberkrebs – und möglicherweise auch für andere.“

Hunter ist bekannt für seine Entdeckung eines molekularen Signalprozesses namens Tyrosinphosphorylierung im Jahr 1979. Bei diesem Prozess binden Proteine, sogenannte Kinasen, das chemische Phosphat – wie eine Haftnotiz – an die Aminosäure Tyrosin in Zielproteinen. Wenn die Tyrosinphosphorylierung jedoch nicht funktioniert, kann sie auch das unkontrollierte Zellwachstum anregen, das zu Krebs führt. Hunters Durchbruch öffnete die Tür zur Entwicklung einer neuen Klasse von Krebsmedikamenten namens Tyrosinkinase-Inhibitoren, darunter das lebensrettende Leukämiemedikament Gleevec.

Seitdem untersucht Hunters Labor den Prozess der Phosphorylierung nicht nur im Hinblick auf die Zugabe von Phosphaten (über Kinasen oder „Ein-Schalter“), sondern auch auf deren Entfernung (über Proteine, die Phosphatasen oder „Aus-Schalter“ genannt werden). Im Jahr 2015 entwickelte sein Team einen Antikörper zur Identifizierung und Untersuchung von Phosphaten, die an eine andere Aminosäure namens Histidin gebunden sind.

In der neuen Arbeit untersuchte das internationale Team unter der Leitung von Professor Michael Hall vom Biozentrum der Universität Basel diese Schalter in einem Mausmodell der häufigsten Form von primärem Leberkrebs, dem hepatozellulären Karzinom. Um Tumorzellen mit normalen Zellen zu vergleichen, analysierte das Team mehr als 4,000 Proteine ​​in gesundem und erkranktem Lebergewebe. Am Ende fielen drei Proteine ​​auf: Die Histidinkinasen NME1 und NME2 waren in Tumorzellen erhöht und die vermutete Histidinphosphatase LHPP war mangelhaft.

„Es ist auffällig, dass LHPP in gesundem Gewebe vorhanden ist und in Tumorgewebe völlig fehlt“, sagt Sravanth Hindupur, Postdoktorand an der Universität Basel und Erstautor der Arbeit. Dies gab den Forschern den Hinweis, die Histidinphosphorylierung als potenzielles Krebsziel zu untersuchen. Tatsächlich fanden sie heraus, dass der Gehalt an in Histidin phosphoryliertem Protein im Tumorgewebe deutlich höher war als im normalen Lebergewebe.

NME1 und NME2 sind bekannte Histidin-Kinasen und es wurde vermutet, dass es sich bei LHPP um eine Histidin-Phosphatase handelt. Mit weiteren Experimenten verifizierte das Team, dass LHPP nicht nur eine Histidinphosphatase ist, sondern auch ein Tumorsuppressor – im Wesentlichen ein „Aus“-Schalter für Krebs. Die Wiedereinführung von LHPP in die Leber der Modellmäuse, die dazu bestimmt waren, Tumore zu entwickeln, verhinderte die Bildung von Tumoren.

Als die Forscher das nächste Mal Proben von menschlichen Lebertumoren untersuchten, fanden sie ein ähnliches Muster: Die NME1- und 2-Werte waren im Vergleich zu gesundem Lebergewebe hoch und LHPP niedrig. Darüber hinaus zeigte die Datenbank „Cancer Genome Atlas“, eine Sammlung von RNA-Sequenzen verschiedener menschlicher Krebsarten, dass ein erheblicher Teil der menschlichen Leberkrebserkrankungen niedrige LHPP-Werte aufweist und dass sowohl die Schwere der Erkrankung als auch die Lebenserwartung mit den LHPP-Werten korrelieren.

„Die Parallelen zwischen Tyrosinphosphorylierung und Histidinphosphorylierung haben mein Interesse an dem Projekt wirklich geweckt“, fügt Hunter hinzu. „Ob dies als therapeutische Möglichkeit genutzt werden kann, weiß ich nicht. Aber die Tatsache, dass es so krankheitsrelevant sein könnte, motiviert mich.“

Weitere Autoren waren: Marco Colombi, Yakir Guri, Marion Cornu, Charles Betz, Suzette Moses und Paul Jenoe von der Universität Basel; Stephen R. Fuhs, früher von Salk und Kevin Adam von Salk; und Mathias S. Matter, Salvatore Piscuoglu, Charlotte KY Ng, Luca Quagliata, Luigi M. Terracciano und Markus H. Heim vom Universitätsspital Basel.

Die Arbeit wurde vom Schweizerischen Nationalfonds, dem US Public Health Service, der Louis Jeantet Foundation, SystemsX.ch und dem European Research Council finanziert.