„Super-Enhancer“ beschleunigt das Wachstum von Bauchspeicheldrüsentumoren

„Super-Enhancer“ beschleunigt das Wachstum von Bauchspeicheldrüsentumoren

Salk-Forscher identifizierten neue Moleküle, die das Wachstum menschlicher Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zelllinien vorantreiben und möglicherweise zu neuen therapeutischen Zielen führen

LA JOLLA – Bauchspeicheldrüsenkrebs gehört zu den aggressivsten und tödlichsten Tumorarten und Forscher kämpfen seit Jahren darum, wirksame Medikamente gegen die Tumoren zu entwickeln. Jetzt haben Salk-Forscher eine neue Gruppe von Molekülen identifiziert, die das Wachstum von Tumoren beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC), der häufigsten Art von Bauchspeicheldrüsenkrebs, fördern.

Die neue Studie, veröffentlicht in Nature Communications veröffentlicht am 6. September 2023 erklärt, wie bestimmte Genmutationen ein unkontrolliertes Wachstum bei Bauchspeicheldrüsenkrebs auslösen, indem sie einen „Super-Enhancer“ aktivieren, der andere Gene aktiviert. Es zeigte auch die Wirksamkeit eines neuen Medikaments, das das Wachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebs bremste, indem es die Wirkung dieses Superverstärkers blockierte.

„Dies ist das erste Mal, dass sich jemand so detailliert mit der Rolle von Super-Enhancern bei Bauchspeicheldrüsenkrebs befasst“, sagt der leitende Autor und Salk-Professor Ronald Evans, Direktor des Genexpressionslabors von Salk. „Die Entdeckung dieses Super-Enhancers gibt uns sowohl grundlegende Einblicke in PDAC als auch eine neue Art, über Therapien nachzudenken.“

Enhancer sind DNA-Regionen, die, wenn sie an Proteine ​​gebunden werden, die Expression von Genen steigern. Dies führt zu höheren Mengen an Proteinprodukten dieser Gene. Super-Enhancer sind die aktivste Art von Enhancern und können anhand ihrer einzigartigen molekularen Markierungen identifiziert werden. Da Super-Enhancer viele Gene gleichzeitig und kraftvoll aktivieren können, können sie den Zustand einer Zelle schnell ändern, indem sie beispielsweise zelluläre Programme aktivieren, um schnelles Wachstum zu fördern oder die Identität der Zelle zu ändern.

In der neuen Arbeit analysierte Evans‘ Team 16 verschiedene menschliche Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zelllinien und identifizierte Hunderte verschiedener Super-Enhancer. Sie entdeckten eines, das mit dem Gen hnRNPF assoziiert ist und in Bauchspeicheldrüsenkrebszellen weitaus aktiver war als in gesunden Zellen. Anschließend zeigte die Gruppe anhand einer Reihe von Experimenten, wie hnRNPF eine Kaskade von Ereignissen auslöst, die zu einem Anstieg der Gesamtmenge der von den Zellen produzierten Proteine ​​führt.

„Es ist allgemein bekannt, dass Krebszellen die Proteinproduktion hochregulieren, um ihr schnelles Wachstum voranzutreiben“, sagt Erstautorin Corina Antal, Assistenzprofessorin für Pharmakologie an der UC San Diego School of Medicine, die die Arbeit als Postdoktorandin in Evans‘ Labor leitete . „Wir haben jetzt herausgefunden, wie Zellen diesen Prozess auf der Super-Enhancer-Ebene regulieren.“

Die Forscher zeigten weiter, dass sie durch die Löschung des Super-Enhancers oder des hnRNPF-Gens in den Zelllinien das Wachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen um mehr als 80 Prozent verlangsamen könnten.

Sie fanden außerdem heraus, dass ein experimentelles Medikament gegen Prmt1, eines der Proteine, die von der hnRNPF-Aktivierung beeinflusst werden, das Wachstum isolierter Bauchspeicheldrüsentumoren im Labor und das Wachstum von Bauchspeicheldrüsentumoren bei Mäusen stoppen könnte.

„Wir waren begeistert, als wir herausfanden, dass es in diesem Super-Enhancer-Signalweg nicht viele Redundanzen gibt, was bedeutet, dass es möglicherweise mehrere Möglichkeiten gibt, ihn mit Therapeutika zu beeinflussen“, sagt Michael Downes, leitender Wissenschaftler bei Salk. „Wenn Sie dieses Netzwerk zu irgendeinem Zeitpunkt stören, haben Sie den gleichen Effekt auf die Blockierung des Zellwachstums.“

Darüber hinaus entdeckte das Team, dass Myc, ein krebsbedingtes Gen, das bei vielen Krebsarten, einschließlich Bauchspeicheldrüsenkrebs, mutiert ist, den Super-Enhancer hnRNPF aktivieren kann. Es war schwierig, Medikamente zu entwickeln, die Myc wirksam blockieren, und die neuen Ergebnisse deuten auf eine völlig andere Möglichkeit hin, die Auswirkungen dieser Myc-Mutationen zu stoppen – indem sie auf den Signalweg abzielen, der durch den Super-Enhancer aktiviert wird.

Schließlich testeten die Forscher Zellen eines Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs und stellten fest, dass der Super-Enhancer hnRNPF in diesen Zellen aktiv war.

„Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass dieser Super-Enhancer beim Menschen relevant ist und sogar als Marker zur Überwachung des Fortschreitens von Bauchspeicheldrüsenkrebs verwendet werden könnte“, sagt Evans, March of Dimes-Lehrstuhl für Molekular- und Entwicklungsbiologie.

Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um herauszufinden, ob Medikamente, die auf den Super-Enhancer oder verwandte Moleküle abzielen, für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs bei Patienten nützlich sein könnten.

Weitere Autoren des Artikels sind Tae Gyu Oh, Nasun Hah, Jan C. Lumibao, Morgan L. Truitt, Gabriela Estepa, Ester Banayo, Senada Bashi, Jolene K. Diedrich, Ruth T. Yu, Annette R. Atkins und Dannielle D . Engle of Salk; Stefan Aigner, En-Ching Luo, Brian A. Yee, Hervé Tiriac, Katherine L. Rothamel, Zhang Cheng, Henry Jiao, Allen Wang, Edgar Esparza, Jasmine R. Mueller, Andrew M. Lowy und Gene W. Yeo von UC San Diego; Tania Campos, Nicole M. Sodir und Gerard I. Evan vom Francis Crick Institute; Elizabeth Lenkiewicz und Michael T. Barrett von der Mayo Clinic; Ruben Munoz, Erkut Borazanci, Daniel Von Hoff und Haiyong Han vom Translational Genomics Research Institute; Cory R. Fraser vom HonorHealth Research Institute; David Propper von der Queen Mary University of London; und Christopher Liddle von der University of Sydney.

Die Arbeit wurde durch Zuschüsse der Damon Runyon Cancer Research Foundation (DRG-2244-16), der National Institutes of Health (5T32CA009370, HL088093, HG004659, HG009889, CA155620, P01 CA265762-01A1, P42ES010337, R01DK057978) unterstützt Stiftung Lustgarten , die Don and Lorraine Freeberg Foundation, die David C. Copley Foundation, Cancer Research UK (A12077), ein SU2C-Cancer Research UK-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Dream Team Research Grant (SU2C-AACR-DT-20-16), a Stipendium für Doktoranden im Ausland von der taiwanesischen Regierung, der Alexandrina McAfee Foundation, der Lustgarten Foundation for Pancreatic Cancer Research (122215393-02), einem Samuel Waxman Cancer Research Foundation Investigator Award und einem von Merck unterstützten Stand Up To Cancer (SU2C) Forschungsstipendium für Katalysatoren (IWOV-OGC-SCIENTISTS.FID144019).

DOI: 10.1038/s41467-023-40798-6