Mikroproteine zur Behandlung von Fettleibigkeit und Stoffwechselstörungen finden

August 7, 2025

Mikroproteine zur Behandlung von Fettleibigkeit und Stoffwechselstörungen finden

Forscher des Salk Institute identifizieren Dutzende von Mikroproteinen, die an der Fettspeicherung beteiligt sind und bieten damit neue potenzielle Angriffspunkte für zukünftige Adipositas-Therapeutika

August 7, 2025

LA JOLLA – Die Fettleibigkeitsrate hat sich in den letzten 30 Jahren mehr als verdoppelt und betrifft weltweit mehr als eine Milliarde Menschen. Diese weit verbreitete Erkrankung steht auch mit anderen Stoffwechselstörungen in Zusammenhang, darunter Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronische Nierenerkrankungen und Krebs. Zu den aktuellen Behandlungsmöglichkeiten gehören Lebensstilinterventionen, bariatrische Chirurgie und GLP-1-Medikamente wie Ozempic oder Wegovy. Viele Patienten haben jedoch Schwierigkeiten, diese Behandlungen zu erhalten, durchzuführen oder ihr Gewicht anschließend zu halten.

Wissenschaftler des Salk Institute suchen nach einer neuen Behandlungsstrategie für Mikroproteine, eine wenig erforschte Klasse von Molekülen, die im gesamten Körper vorkommen und sowohl für Gesundheit als auch für Krankheit eine Rolle spielen. In einer neuen Studie untersuchten die Forscher Tausende von Fettzellgenen mithilfe der CRISPR-Geneditierung und fanden Dutzende Gene, die wahrscheinlich für Mikroproteine kodieren – eines davon bestätigten sie –, die entweder die Fettzellvermehrung oder die Lipidakkumulation regulieren.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Proceedings of the National Academy of Sciences Am 07. August 2025 sollen neue Mikroproteine identifiziert werden, die als potenzielle Wirkstoffziele zur Behandlung von Fettleibigkeit und anderen Stoffwechselerkrankungen dienen könnten. Die Studie zeigt zudem den Wert des CRISPR-Screenings für die zukünftige Mikroprotein-Entdeckung.

„CRISPR-Screening ist äußerst effektiv, um wichtige Faktoren bei Fettleibigkeit und Stoffwechsel zu finden, die zu therapeutischen Zielen werden könnten“, sagt der leitende Autor Alan Saghatelian, Professor und Inhaber des Dr. Frederik Paulsen-Lehrstuhls am Salk. „Diese neuen Screening-Technologien ermöglichen es uns, ein völlig neues Niveau der biologischen Regulation durch Mikroproteine aufzudecken. Je mehr wir screenen, desto mehr krankheitsassoziierte Mikroproteine finden wir und desto mehr potenzielle Angriffspunkte eröffnen sich für die zukünftige Medikamentenentwicklung.“

Aktuelle Therapien für Fettleibigkeit und Stoffwechselstörungen

Wenn unser Energieverbrauch unseren Energieverbrauch übersteigt, können Fettzellen sowohl an Größe als auch an Anzahl zunehmen. Fettzellen speichern die überschüssige Energie in Form von Fettmolekülen, den sogenannten Lipiden. Während eine gewisse Überspeicherung beherrschbar ist, kann eine zu große Menge zu Fettablagerungen im Körper führen, was zu Entzündungen im gesamten Körper und Organfunktionsstörungen führen kann.

Dieses komplexe Energiespeichersystem wird von zahlreichen Faktoren gesteuert. Die Frage ist: Wie finden wir sie alle und wie filtern wir diejenigen Faktoren heraus, die sich als gute Kandidaten für eine Therapie eignen?

Diese Frage beschäftigt die Wissenschaftler von Salk schon lange. Tatsächlich ist Salk Professor Ronald Evans arbeitet seit Jahrzehnten daran. Evans ist Experte für PPAR-Gamma, einen wichtigen Regulator der Fettzellentwicklung und ein wirksames Zielmolekül für die Behandlung von Diabetes. Es wurden bereits mehrere Medikamente entwickelt, die PPAR-Gamma zur Behandlung von Fettleibigkeit angreifen, jedoch mit Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme und Knochenschwund. Ein ideales PPAR-Gamma-basiertes Adipositas-Therapeutikum ist noch nicht auf dem Markt.

Als PPAR-Gamma-Medikamente nicht mehr wirkten, kamen GLP-1-Medikamente auf den Markt. GLP-1 ist ein Peptid, das klein genug ist, um als Mikroprotein zu gelten, und dient als Blutzucker- und Appetitregulator. Doch wie PPAR-Gamma haben auch GLP-1-Medikamente ihre Nachteile, wie Muskelschwund und Übelkeit. Dennoch deutet die Popularität von GLP-1-Medikamenten auf eine vielversprechende Zukunft für Mikroprotein-Medikamente in der Adipositas-Therapie hin.

Saghatelians Team sucht nun nach dem nächsten Mikroprotein-Therapeutikum und nutzt dazu neue genetische Werkzeuge, um Mikroproteine aus dem Dunkeln zu holen. Lange Zeit galten lange Abschnitte des Genoms als „Müll“ und blieben daher unerforscht. Doch dank neuester technologischer Fortschritte konnten Wissenschaftler nun auch diese dunklen Bereiche untersuchen und eine verborgene Welt von Mikroproteinen entdecken – was wiederum die Proteinbibliotheken um 10 bis 30 Prozent erweitert.

Insbesondere nutzt das Salk-Team innovative CRISPR-Screening-Verfahren, um im Dunkeln nach möglichen Mikroproteinen zu suchen. Dieser Ansatz ermöglicht die gleichzeitige Entdeckung Tausender potenzieller Mikroproteine, die an der Lipidspeicherung und der Fettzellbiologie beteiligt sind, und beschleunigt so die Suche nach dem nächsten PPAR-gamma- oder GLP-1-Medikament.

Wie CRISPR-Screening die Suche nach Mikroproteinen beschleunigt

CRISPR-Screenings funktionieren, indem sie relevante Gene aus Zellen herausschneiden und beobachten, ob die Zelle ohne sie gedeiht oder stirbt. Anhand dieser Ergebnisse können Wissenschaftler die Bedeutung und Funktion bestimmter Gene bestimmen. In diesem Fall interessierte sich das Salk-Team für Gene, die möglicherweise für Mikroproteine kodieren, die an der Differenzierung oder Proliferation von Fettzellen beteiligt sind.

„Wir wollten wissen, ob uns in all den Jahren der Forschung zu den Stoffwechselprozessen des Körpers etwas entgangen ist“, sagt Erstautor Victor Pai, Postdoktorand in Saghatelians Labor. „Mit CRISPR können wir interessante und funktionale Gene identifizieren, die speziell die Lipidspeicherung und die Entwicklung von Fettzellen beeinflussen.“

Diese neueste Forschung knüpft an eine frühere Studie aus Saghatelians Labor an. In dieser Studie wurden Tausende potenzieller Mikroproteine durch die Analyse mikroproteinkodierender RNA-Stränge aus dem Fettgewebe von Mäusen identifiziert. Diese mikroproteinkodierenden RNA-Stränge wurden bis zur Untersuchung ihrer Funktionen archiviert.

Die neue Studie erweiterte diese Sammlung zunächst um zusätzliche Mikroproteine, die in einem Präfettzellmodell identifiziert wurden. Dieses neue Modell erfasst insbesondere den Differenzierungsprozess von der Präfettzelle zur voll ausgereiften Fettzelle. Anschließend untersuchten die Forscher das Zellmodell mit CRISPR, um festzustellen, wie viele dieser potenziellen Mikroproteine an der Differenzierung oder Proliferation von Fettzellen beteiligt sind.

„Wir sind nicht die Ersten, die mit CRISPR nach Mikroproteinen suchen“, fügt Pai hinzu, „aber wir sind die Ersten, die nach Mikroproteinen suchen, die an der Fettzellvermehrung beteiligt sind. Das ist ein großer Schritt für die Stoffwechsel- und Adipositasforschung.“

Interessante Mikroproteine und nächste Schritte

Mithilfe ihres Mausmodells und des CRISPR-Screening-Ansatzes identifizierte das Team Mikroproteine, die möglicherweise an der Fettzellbiologie beteiligt sind. Anschließend grenzten sie die Auswahl mit einem weiteren Experiment weiter ein und erstellten eine engere Auswahl von 38 potenziellen Mikroproteinen, die an der Bildung von Lipidtröpfchen – was auf eine zunehmende Fettspeicherung hindeutet – während der Fettzelldifferenzierung beteiligt sind.

Zu diesem Zeitpunkt handelte es sich bei den ausgewählten Mikroproteinen noch immer um „potenzielle“ Mikroproteine. Dies liegt daran, dass beim genetischen Screening Gene gefunden werden, die möglicherweise für Mikroproteine kodieren, anstatt die Mikroproteine selbst zu finden. Dieser Ansatz ist zwar ein hilfreicher Workaround, um Mikroproteine zu finden, die sonst so klein sind, dass sie sich der Erfassung entziehen, bedeutet aber auch, dass die gescreenten Mikroproteine weiteren Tests bedürfen, um ihre Funktionsfähigkeit zu bestätigen.

Und genau das tat das Salk-Team als Nächstes. Sie wählten mehrere der in die engere Wahl gekommenen Mikroproteine zum Testen aus und konnten eines davon verifizieren. Pai vermutet, dass dieses neue Mikroprotein namens Adipocyte-smORF-1183 die Bildung von Lipidtröpfchen in Fettzellen (auch Adipozyten genannt) beeinflusst.

Die Verifizierung von Adipocyte-smORF-1183 ist ein wichtiger Schritt zur Identifizierung weiterer Mikroproteine, die an der Lipidakkumulation und Fettzellregulation bei Adipositas beteiligt sind. Sie bestätigt zudem, dass CRISPR ein wirksames Instrument zur Identifizierung von Mikroproteinen ist, die an der Fettzellbiologie, Adipositas und dem Stoffwechsel beteiligt sind.

„Das ist doch das Ziel der Forschung, oder?“, sagt Saghatelian. „Man macht immer weiter. Es ist ein ständiger Verbesserungsprozess, bei dem wir bessere Technologien und Arbeitsabläufe etablieren, um die Entdeckung und letztendlich auch die therapeutischen Ergebnisse zu verbessern.“

Als nächstes werden die Forscher die Studie mit menschlichen Fettzellen wiederholen. Sie hoffen auch, dass ihr Erfolg andere dazu inspiriert, CRISPR-Screenings zu nutzen, um weiterhin Mikroproteine aus dem Dunkeln zu holen – wie Adipocyte-smORF-1183, das bisher als unwichtiges Stück „Junk-DNA“ galt.

Durch die weitere Validierung oder das Screening neuer Zellbibliotheken wird die Liste potenzieller Arzneimittelkandidaten erweitert und so die Grundlage für die neuen und verbesserten Therapeutika der Zukunft gegen Fettleibigkeit und Stoffwechselstörungen geschaffen.

Weitere Autoren sind Hazel Shan, Cynthia Donaldson, Joan Vaughan, Eduardo V. De Souza, Carolyn O'Connor und Michelle Liem von Salk sowie Antonio Pinto und Jolene Diedrich vom Scripps Research Institute.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (F32 DK132927, RC2 DK129961, R01 DK106210, R01 GM102491, RF1 AG086547, NCI Cancer Center P30 014195, S10-OD023689 und S10-OD034268), der Ferring Foundation, der Clayton Foundation und dem Larry and Carol Greenfield Technology Fund unterstützt.

DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2506534122