„Springende Gene“ tragen zur Einzigartigkeit einzelner Gehirne bei

14. Juni 2005

„Springende Gene“ tragen zur Einzigartigkeit einzelner Gehirne bei

14. Juni 2005

La Jolla, Kalifornien – Gehirne sind Wunder der Vielfalt: Keine zwei sehen gleich aus – nicht einmal die von ansonsten eineiigen Zwillingen. Wissenschaftler am Salk Institute for Biological Studies haben möglicherweise eine Erklärung für die rätselhafte Vielfalt in der Organisation und Funktion des Gehirns gefunden: mobile Elemente, DNA-Stücke, die von einer Stelle im Genom zur anderen springen können und dabei die genetische Information in einzelnen Gehirnzellen zufällig verändern . Wenn genügend dieser Sprünge auftreten, könnten sie dazu führen, dass sich einzelne Gehirne auf deutlich unterschiedliche Weise entwickeln.

„Diese Mobilität verleiht Neuronen ein Element der Vielfalt und Flexibilität in einem echten darwinistischen Sinne von Zufälligkeit und Auswahl“, sagt er Fred H. Gage, Professor und Co-Leiter des Labors für Genetik am Salk Institute und Hauptautor der Studie, die diese Woche in Nature veröffentlicht wurde. Dieser Prozess, mit Hilfe mobiler Elemente Vielfalt zu schaffen und dann den Stärksten auszuwählen, beschränkt sich auf das Gehirn und lässt andere Organe unberührt. „Sie möchten dieses zusätzliche Element der Individualität nicht in Ihrem Herzen haben“, fügt er hinzu.

Vorläuferzellen im embryonalen Gehirn, die zu Neuronen heranreifen, sehen mehr oder weniger gleich aus und verhalten sich mehr oder weniger gleich. Doch aus diesen Vorläufern entsteht letztlich eine Vielzahl von Nervenzellen, die in Form und Funktion enorm vielfältig sind und zusammen das Gehirn bilden. Die Identifizierung der Mechanismen, die zu dieser Diversifizierung führen, ist seit langem eine Herausforderung. „Man hat spekuliert, dass es einen Mechanismus geben könnte, der Diversität im Gehirn erzeugt, so wie es im Immunsystem der Fall ist, und die Diversität des Immunsystems ist vielleicht die beste Analogie, die wir haben“, sagt Gage.

Im Immunsystem werden die Gene, die für Antikörper kodieren, gemischt, um eine große Vielfalt an Antikörpern zu erzeugen, die in der Lage sind, eine unendliche Anzahl unterschiedlicher Antigene zu erkennen.

In ihrer Studie verfolgten die Forscher ein einzelnes menschliches mobiles genetisches Element, ein sogenanntes LINE-1- oder L1-Element, in kultivierten neuronalen Vorläuferzellen von Ratten genau. Dann führten sie es in Mäuse ein. Jedes Mal, wenn das manipulierte L1-Element sprang, begann die betroffene Zelle grün zu leuchten. „Wir waren sehr aufgeregt, als wir bei unseren Mäusen überall im Gehirn grüne Zellen sahen“, sagt Forscherin und Co-Autorin M. Carolina N. Marchetto, „denn dann wussten wir, dass es in vivo passierte und nicht als solche abgetan werden konnte.“ Gewebekulturartefakt.“

Transponierbare L1-Elemente oder „springende Gene“, wie sie oft genannt werden, machen 17 Prozent unserer genomischen DNA aus, aber über sie ist nur sehr wenig bekannt. Fast alle von ihnen sind aufgrund von Mutationen, die sie funktionsunfähig machen, an einem dauerhaften Ort gestrandet, aber beim Menschen können sich etwa hundert über einen „Kopieren-und-Einfügen“-Mechanismus frei bewegen. Lange Zeit wurden die transponierbaren L1-Elemente als nutzloser Unsinn oder „Junk“-DNA abgetan und man hielt sie für intrazelluläre Parasiten oder Überbleibsel aus unserer fernen evolutionären Vergangenheit.

Es ist seit langem bekannt, dass L1-Elemente in Hoden und Eierstöcken aktiv sind, was erklärt, wie sie möglicherweise eine Rolle in der Evolution spielen, indem sie neue Einfügungen an zukünftige Generationen weitergeben. „Aber niemand hat jemals die Mobilität in anderen Zellen als Keimbahnzellen überzeugend nachgewiesen“, sagt Gage.

Abgesehen von ihrer Aktivität in Hoden und Eierstöcken kommen springende L1-Elemente nicht nur nur im erwachsenen Gehirn vor, sondern scheinen auch in frühen Stadien der Entwicklung von Nervenzellen aufzutreten. Das Salk-Team fand Insertionen nur in neuronalen Vorläuferzellen, die bereits ihre anfängliche Verpflichtung eingegangen waren, ein Neuron zu werden. Andere im Gehirn vorkommende Zelltypen wie Oligodendrozyten und Astrozyten blieben davon unberührt.

Zumindest in der Keimbahn scheinen sich Kopien von L1 mehr oder weniger zufällig in das Genom ihrer Wirtszelle einzuschleusen. „Aber in neuronalen Vorläuferzellen scheinen diese mobilen Elemente nach Genen zu suchen, die in Neuronen exprimiert werden. Wir glauben, dass das daran liegt, dass die Zellen, wenn sie mit der Differenzierung beginnen, beginnen, Gene zu öffnen und ihre DNA Insertionen aussetzen“, erklärt Co-Autorin Alysson R. Muotri. „Wir haben zum ersten Mal gezeigt, dass eine einzige Insertion die Genexpression durcheinander bringen und die Funktion einzelner Zellen beeinflussen kann“, fügt er hinzu.

Allerdings sei es noch zu früh, um zu sagen, wie oft sich endogene L1-Elemente in menschlichen Neuronen bewegen und wie streng dieser Prozess reguliert wird oder was passiert, wenn dieser Prozess schief geht, warnt Gage. „Wir haben uns nur ein L1-Element mit einem Markergen angesehen und können nur sagen, dass die Motilität bei endogenen L1-Elementen wahrscheinlich deutlich höher ist“, fügt er hinzu.

Das Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen widmet. Jonas Salk, MD, dessen Polio-Impfung 1955 die lähmende Krankheit Poliomyelitis nahezu ausgerottet hatte, eröffnete das Institut 1965 mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung des March of Dimes.