Gehirnzellen mit Cannabinol schützen

Gehirnzellen mit Cannabinol schützen

Salk-Wissenschaftler beobachten die neuroprotektiven Eigenschaften von Cannabinol bei Fruchtfliegen und identifizieren Cannabinol-Analoga, die als vielversprechende zukünftige Therapeutika für traumatische Hirnverletzungen, Alzheimer und Parkinson dienen könnten

LA JOLLA – Jeder zehnte Mensch über 10 entwickelt eine altersbedingte neurologische Erkrankung wie Alzheimer oder Parkinson, dennoch gibt es für diese Bevölkerungsgruppe nach wie vor nur wenige Behandlungsmöglichkeiten. Wissenschaftler haben begonnen zu untersuchen, ob Cannabinoide – aus der Cannabispflanze gewonnene Verbindungen wie das bekannte THC (Tetrahydrocannabinol) und CBD (Cannabidiol) – eine Lösung bieten könnten. Ein drittes, weniger bekanntes Cannabinoid namens CBN (Cannabinol) hat kürzlich das Interesse von Forschern geweckt, die damit begonnen haben, das klinische Potenzial der milderen, weniger psychoaktiven Substanz zu untersuchen.

In einer neuen Studie helfen Wissenschaftler des Salk Institute zu erklären, wie CBN das Gehirn vor Alterung und Neurodegeneration schützt, und nutzen ihre Erkenntnisse dann zur Entwicklung potenzieller Therapeutika. Die Forscher entwickelten vier CBN-inspirierte Verbindungen, die neuroprotektiver waren als das Standard-CBN-Molekül – eine davon war hochwirksam bei der Behandlung traumatischer Hirnverletzungen in einem Drosophila-Fruchtfliegenmodell.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Redox-Biologie am 29. März 2024 legen nahe, dass CBN bei der Behandlung neurologischer Erkrankungen wie Schädel-Hirn-Trauma, Alzheimer und Parkinson vielversprechend ist, und heben auch hervor, wie weitere Studien zu den Auswirkungen von CBN auf das Gehirn die Entwicklung neuer Therapien für den klinischen Einsatz inspirieren könnten.

„CBN hat nicht nur neuroprotektive Eigenschaften, seine Derivate haben auch das Potenzial, zu neuartigen Therapeutika für verschiedene neurologische Erkrankungen zu werden“, sagt Forschungsprofessor Pamela Maher, leitender Autor der Studie. „Wir konnten die aktiven Gruppen in CBN identifizieren, die diese Neuroprotektion bewirken, und sie dann verbessern, um abgeleitete Verbindungen zu schaffen, die eine größere neuroprotektive Fähigkeit und eine arzneimittelähnliche Wirksamkeit aufweisen.“

Bei vielen neurologischen Erkrankungen sterben Gehirnzellen, sogenannte Neuronen, aufgrund der Funktionsstörung ihrer energieerzeugenden Mitochondrien ab. CBN erreicht seine neuroprotektive Wirkung, indem es diese mitochondriale Dysfunktion verhindert – aber wie genau CBN dies bewirkt und ob Wissenschaftler die neuroprotektiven Fähigkeiten von CBN verbessern können, blieb unklar.

Das Salk-Team hatte zuvor herausgefunden, dass CBN mehrere Merkmale der Mitochondrienfunktion moduliert, um Neuronen vor einer Form des Zelltods namens Oxytose/Ferroptose zu schützen. Nachdem sie diesen Mechanismus der neuroprotektiven Aktivität von CBN entdeckt hatten, begannen sie, sowohl akademische als auch industrielle Methoden der Arzneimittelforschung anzuwenden, um diese Aktivität weiter zu charakterisieren und zu versuchen, sie zu verbessern.

Zunächst brachen sie CBN in kleine Fragmente auf und beobachteten, welche dieser Fragmente die wirksamsten Neuroprotektoren waren, indem sie die Eigenschaften der Fragmente chemisch analysierten. Zweitens entwarfen und konstruierten sie vier neuartige CBN-Analoga – chemische Doppelgänger –, in denen diese Fragmente verstärkt wurden, und führten sie dann zum Wirkstoff-Screening weiter.

„Wir waren auf der Suche nach CBN-Analoga, die effizienter ins Gehirn gelangen, schneller wirken und eine stärkere neuroprotektive Wirkung haben als CBN selbst“, sagt Zhibin Liang, Erstautor und Postdoktorand in Mahers Labor. „Die vier CBN-Analoga, auf die wir stießen, hatten verbesserte medizinische chemische Eigenschaften, was aufregend und für unser Ziel, sie als Therapeutika einzusetzen, wirklich wichtig war.“

Um die chemischen medizinischen Eigenschaften der vier CBN-Analoga zu testen, wandte das Team sie auf Nervenzellkulturen von Mäusen und Menschen an. Als sie die Oxytose/Ferroptose auf drei verschiedene Arten initiierten, stellten sie fest, dass jedes der vier Analoga 1) in der Lage war, die Zellen vor dem Absterben zu schützen, und 2) ähnliche neuroprotektive Fähigkeiten im Vergleich zu normalem CBN aufwies.

Die erfolgreichen Analoga wurden dann in einem Drosophila-Fruchtfliegenmodell für traumatische Hirnverletzungen getestet. Eines der Analoga, CP1, war besonders wirksam bei der Behandlung traumatischer Hirnverletzungen und führte zu der höchsten Überlebensrate nach Ausbruch der Erkrankung.

„Unsere Ergebnisse tragen dazu bei, das therapeutische Potenzial von CBN zu demonstrieren und die wissenschaftlichen Möglichkeiten aufzuzeigen, die wir haben, um seine arzneimittelähnlichen Eigenschaften zu reproduzieren und zu verfeinern“, sagt Maher. „Könnten wir dieses CBN-Analogon eines Tages Fußballspielern am Tag vor einem großen Spiel oder Überlebenden eines Autounfalls bei ihrer Ankunft im Krankenhaus geben? Wir sind gespannt, wie wirksam diese Verbindungen das Gehirn vor weiteren Schäden schützen könnten.“

Zukünftig werden die Forscher diese CBN-Analoga weiterhin untersuchen und charakterisieren und ihre chemischen Designs verfeinern. Sie werden sich auch eingehender mit altersbedingter Neurodegeneration und Veränderungen in Gehirnzellen, insbesondere in Mitochondrien, befassen und sich fragen, wie wir diese arzneimittelähnlichen Verbindungen besser einsetzen können, um die Zellgesundheit zu fördern und neuronale Dysfunktionen mit zunehmendem Alter zu verhindern.

Weitere Autoren sind David Soriano-Castell und Wolfgang Fischer von Salk; und Alec Candib und Kim Finley vom Shiley Bioscience Center an der San Diego State University.

Die Arbeit wurde vom Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research am Salk Institute, der Bundy Foundation, der Shiley Foundation und den National Institutes of Health (R01AG067331, R21AG064287, R01AG069206, RF1AG061296, R21AG067334, NCI CCSG P30CA01495, NlA) unterstützt P30AG068635, S10OD021815) und das Helmsley Center for Genomic Medicine.

DOI: 10.1016 / j.redox.2024.103138