Salk-Wissenschaftler zeichnen den Bauplan der biologischen Uhr des Körpers neu

Salk-Wissenschaftler zeichnen den Bauplan der biologischen Uhr des Körpers neu

Die Entdeckung eines wichtigen Zusammenhangs zwischen zirkadianen Rhythmen und Stoffwechsel könnte zu neuen Therapien für Schlafstörungen und Diabetes führen

LA JOLLA, CA – Die Entdeckung eines wichtigen Zahnrads in der biologischen Uhr, das dem Körper sagt, wann er schlafen und Nahrung verstoffwechseln soll, könnte zu neuen Medikamenten zur Behandlung von Schlafproblemen und Stoffwechselstörungen, einschließlich Diabetes, führen.

Wissenschaftler am Salk Institute for Biological Studies unter der Leitung von Ronald M. Evans, Professor am Genexpressionslabor von Salk, zeigte, dass zwei zelluläre Schalter im Zellkern von Mäusezellen, bekannt als REV-ERB-α und REV-ERB-β, für die Aufrechterhaltung normaler Schlaf- und Esszyklen und für den Nährstoffstoffwechsel unerlässlich sind aus Lebensmitteln.

Satchidananda Panda, außerordentlicher Professor, Labor für regulatorische Biologie und Ron Evans, Professor, Labor für Genexpression

Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Die Ergebnisse wurden am 29. März veröffentlicht Naturbeschreiben einen starken Zusammenhang zwischen zirkadianen Rhythmen und Stoffwechsel und schlagen einen neuen Weg zur Behandlung von Störungen beider Systeme vor, darunter Jetlag, Schlafstörungen, Fettleibigkeit und Diabetes.

„Dies verändert grundlegend unser Wissen über die Funktionsweise der zirkadianen Uhr und wie sie unsere Schlaf-Wach-Rhythmen steuert, wann wir essen und sogar die Zeiten, zu denen unser Körper Nährstoffe verstoffwechselt“, sagt Evans. „Arzneimittel können gezielt auf Kernrezeptoren wirken, was darauf hindeutet, dass wir möglicherweise gezielt auf REV-ERB-α und β einwirken können, um Schlaf- und Stoffwechselstörungen zu behandeln.“

Krankenschwestern, Notfallpersonal und andere Personen, die in Schichten arbeiten, die den normalen 24-Stunden-Rhythmus aus Wachen und Schlafen verändern, sind einem viel höheren Risiko für eine Reihe von Krankheiten ausgesetzt, darunter Stoffwechselstörungen wie Diabetes. Um dieses Problem anzugehen, versuchen Wissenschaftler, genau zu verstehen, wie die biologische Uhr funktioniert, und mögliche Angriffspunkte für Medikamente aufzudecken, die den zirkadianen Rhythmus bei Menschen mit Schlafstörungen und zirkadian-assoziierten Stoffwechselstörungen anpassen könnten.

Bei Säugetieren wird das zirkadiane Zeitsystem durch eine zentrale Uhr im Gehirn und Nebenuhren in den meisten anderen Organen gesteuert. Die Hauptuhr im Gehirn wird durch Licht eingestellt und bestimmt die allgemeine Tages- oder Nachtpräferenz eines Tieres, einschließlich Schlaf-Wach-Rhythmen und Fressverhalten.

Wissenschaftler wussten, dass zwei Gene, BMAL1 und CLOCK, im Kern der molekularen Maschinerie der Uhr zusammenarbeiten, um das Netzwerk zirkadianer Gene zu aktivieren. Auf diese Weise wirkt BMAL1 wie das Gaspedal eines Autos und aktiviert Gene, die unseren Körper jeden Morgen auf Hochtouren bringen, sodass wir wachsam, hungrig und körperlich aktiv sind.

Vor dieser Arbeit ging man davon aus, dass REV-ERB-α und β in diesen Zyklen nur eine untergeordnete Rolle spielen und möglicherweise zusammenarbeiten, um die CLOCK-BMAL1-Aktivität zu verlangsamen und geringfügige Anpassungen vorzunehmen, damit die Uhr pünktlich läuft.

Allerdings können genetische Untersuchungen zweier Gene mit ähnlichen Funktionen sehr schwierig sein und daher blieb die wahre Bedeutung von REV-ERB-α und β rätselhaft.

Die Salk-Wissenschaftler umgingen diese Hürde, indem sie Mäuse entwickelten, bei denen beide Gene jederzeit in der Leber ausgeschaltet werden konnten, indem ihnen ein Östrogenderivat namens Tamoxifen verabreicht wurde. Jetzt konnten sich Mäuse bis zum Erwachsenenalter normal entwickeln. Zu diesem Zeitpunkt konnten die Wissenschaftler REV-ERB-α und REV-ERB-β in ihren Lebern ausschalten – einem Organ, das für die Aufrechterhaltung des richtigen Gleichgewichts von Zucker und Fett im Blut entscheidend ist – um zu sehen, welche Auswirkungen dies hat es wirkte sich auf den zirkadianen Rhythmus und den Stoffwechsel aus.

„Als wir beide Rezeptoren abschalteten, gerieten die biologischen Uhren des Tieres durcheinander“, sagt Han Cho, Erstautor der Arbeit und Postdoktorand in Evans Labor. „Die Mäuse fingen an, auf ihren Laufrädern zu laufen, als sie eigentlich ruhen sollten. Dies deutet darauf hin, dass REV-ERB-α und REV-ERB-β kein Hilfssystem sind, das geringfügige Anpassungen vornimmt, sondern ein integraler Bestandteil des Kernmechanismus der Uhr. Ohne sie kann die Uhr nicht richtig funktionieren.“

Die Salk-Wissenschaftler untersuchten das Uhrwerk genauer und entschlüsselten die Gene, die die REV-ERBs kontrollieren, um den Körper im richtigen Zeitplan zu halten. Dabei stellten sie fest, dass sie sich mit Hunderten derselben Gene überschneiden, die von CLOCK und BMAL1 gesteuert werden. Diese und andere Erkenntnisse legen nahe, dass die REV-ERBs als Unterbrechung der von BMAL1 aktivierten Gene wirken.

„Wir dachten, dass der Kern der Uhr ein Beschleuniger sei und dass REV-ERB-α und REV-ERB-β lediglich den Fuß vom Pedal nahmen“, sagt Evans. „Wir haben gezeigt, dass diese Rezeptoren direkt als Unterbrechung der verlangsamten Uhraktivität wirken. Jetzt haben wir einen Beschleuniger und eine Pause, die beide gleichermaßen wichtig sind, um den täglichen Rhythmus der Uhr zu schaffen.“

Die Wissenschaftler fanden außerdem heraus, dass die REV-ERBs die Aktivität von Hunderten von Genen steuern, die am Stoffwechsel beteiligt sind, einschließlich derjenigen, die für die Steuerung des Fett- und Gallenspiegels verantwortlich sind. Die Mäuse, bei denen REV-ERB-α und REV-ERB-β ausgeschaltet waren, hatten hohe Fett- und Zuckerwerte im Blut – häufige Probleme bei Menschen mit Stoffwechselstörungen.

„Das erklärt, wie unser Zellstoffwechsel an Tageszyklen gebunden ist, die durch die Bewegungen der Sonne und der Erde bestimmt werden“, sagt er Satchidananda-Panda, außerordentlicher Professor am Regulatory Biology Laboratory von Salk und Co-Autor des Artikels. „Jetzt wollen wir Möglichkeiten finden, diesen Mechanismus zu nutzen, um den Stoffwechselrhythmus eines Menschen zu korrigieren, wenn er durch Reisen, Schichtarbeit oder Schlafstörungen gestört wird.“

Weitere Forscher an der Studie waren Xuan Zhao, Megumi Hatori, Ruth T. Yu, Grant D. Barish, Michael T. Lam, Ling-Wa Chong, Luciano DiTacchio, Annette R. Atkins und Michael Downes vom Salk Institute; Christopher K. Glass von der University of California San Diego; Christopher Liddle von der University of Sydney, Australien; und Johan Auwerx von der Ecole Polytechnique Fédérale, Schweiz.

Die Forschung wurde von den National Institutes of Health, dem National Health and Medical Research Council of Australia, dem Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, der Glenn Foundation for Medical Research und dem Howard Hughes Medical Institute unterstützt.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.