Salk-Wissenschaftler und Kollegen entdecken wichtigen Mechanismus, der der Alzheimer-Krankheit zugrunde liegt

Salk-Wissenschaftler und Kollegen entdecken wichtigen Mechanismus, der der Alzheimer-Krankheit zugrunde liegt

Details des destruktiven neuronalen Signalwegs sollten zur Verbesserung medikamentöser Therapien beitragen

LA JOLLA, CA—Alzheimer-Krankheit betrifft weltweit mehr als 26 Millionen Menschen. Es wird vorhergesagt, dass sie mit zunehmendem Alter der Babyboomer sprunghaft ansteigen wird – Schätzungen zufolge werden bis 106 fast 2050 Millionen Menschen an der Krankheit leiden. Glücklicherweise machen Wissenschaftler Fortschritte bei der Therapie. Eine Zusammenarbeit mehrerer Forschungseinrichtungen, darunter das Salk Institute und das Sanford-Burnham Medical Research Institute, hat einen Schlüsselmechanismus für das Fortschreiten der Krankheit definiert und gibt Anlass zur Hoffnung, dass ein neu modifiziertes Alzheimer-Medikament wirksam sein wird.

In einer früheren Studie aus dem Jahr 2009 Stephen F. Heinemann, ein Professor in Salk's Labor für Molekulare Neurobiologiefanden heraus, dass ein Nikotinrezeptor namens Alpha7 dabei helfen kann, die Alzheimer-Krankheit auszulösen. „Frühere Studien haben eine mögliche Wechselwirkung zwischen Alpha-7-Nikotinrezeptoren (α7Rs) und Amyloid Beta aufgedeckt, dem toxischen Protein, das in den charakteristischen Plaques der Krankheit vorkommt“, sagt Gustavo Dziewczapolski, wissenschaftlicher Mitarbeiter in Heinemanns Labor. „Wir haben zum ersten Mal in vivo gezeigt, dass die Bindung dieser beiden Proteine, α7Rs und Amyloid Beta, bei Mäusen schädliche Auswirkungen hervorruft, die den Symptomen ähneln, die bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet werden.“

Ihre Experimente, veröffentlicht in The Journal of Neuroscience, mit Dziewczapolski als Erstautor, bestand darin, an der Alzheimer-Krankheit erkrankte Mäuse mit und ohne das Gen für α7Rs zu testen. Sie fanden heraus, dass zwar beide Arten von Mäusen Plaques entwickelten, aber nur diejenigen mit α7Rs die mit Alzheimer verbundenen Beeinträchtigungen aufwiesen.

Aber das ließ immer noch eine entscheidende Frage offen: Warum War die Paarung schädlich?

In einem aktuellen Artikel in der Proceedings of the National Academy of Sciences, Heinemann und Dziewczapolski hier bei Salk mit Juan Piña-Crespo, Sara Sanz-Blasco, Stuart A. Lipton vom Sanford-Burnham Medical Research Institute und ihren Mitarbeitern gaben bekannt, dass sie die Antwort in unerwarteten Interaktionen zwischen Neuronen und anderen Gehirnzellen gefunden hatten.

Neuronen kommunizieren, indem sie über Lücken, sogenannte Synapsen, elektrische und chemische Signale aneinander senden. Die biochemische Mischung an den Synapsen ähnelt einem großen Flughafen an einem Feiertagswochenende – er ist überfüllt, kompliziert und äußerst empfindlich gegenüber Zunahme und Abnahme des Verkehrsaufkommens. Einer dieser Signalstoffe ist Glutamat, ein erregender Neurotransmitter, der für das Lernen und Speichern von Erinnerungen unerlässlich ist. Im richtigen Gleichgewicht ist Glutamat Teil der normalen Funktion neuronaler Synapsen. Aber Neuronen sind nicht die einzigen Zellen im Gehirn, die Glutamat freisetzen können. Auch Astrozyten, von denen früher angenommen wurde, dass sie lediglich zellulärer Klebstoff zwischen Neuronen sind, schütten diesen Neurotransmitter aus.

In diesem neuen Verständnis der Alzheimer-Krankheit gibt es eine zelluläre Signalkaskade, bei der Amyloid Beta die Alpha-7-Nikotinrezeptoren stimuliert, die Astrozyten dazu veranlassen, zusätzliches Glutamat in die Synapse freizusetzen und diese mit erregenden („Los“)-Signalen zu überfluten.

Diese Freisetzung aktiviert wiederum einen weiteren Satz von Rezeptoren außerhalb der Synapse, sogenannte extrasynaptische N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (eNMDARs), die die synaptische Aktivität drosseln. Leider scheinen die eNMDARs die synaptische Funktion übermäßig zu beeinträchtigen, was zu Gedächtnisverlust und Verwirrung führt, die mit Alzheimer verbunden sind.

Nachdem das Team nun endlich die Schritte auf diesem zerstörerischen Weg bestimmt hat, ist die gute Nachricht, dass ein vom Lipton's Laboratory entwickeltes Medikament namens NitroMemantine, eine Modifikation des früheren Alzheimer-Medikaments Memantine, den Eintritt von eNMDARs in die Kaskade blockieren könnte.

„Dank der gemeinsamen Anstrengung unserer Kollegen und Mitarbeiter scheinen wir endlich einen klaren mechanistischen Zusammenhang zwischen einem wichtigen Ziel des Beta-Amyloids im Gehirn, den Alpha7-Nikotinrezeptoren, zu haben, die nachgelagerte schädliche Wirkungen auslösen, die mit der Entstehung und dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verbunden sind.“ Krankheit“, sagt Dziewczapolski. „Dies ist ein klarer Beweis für den Wert der biomedizinischen Grundlagenforschung. Ohne Kenntnis der Einzelheiten der Wechselwirkungen auf molekularer und zellulärer Ebene kann die Arzneimittelentwicklung nicht voranschreiten. Unsere Forschung ergab zwei potenzielle Angriffspunkte, α7Rs und eNMDARs, für zukünftige krankheitsmodifizierende Therapeutika, von denen Dr. Heinemann und ich beide hoffen, dass sie zu einer besseren Behandlung von Alzheimer-Patienten führen werden.“

Weitere Forscher an der Studie waren Maria Talantova, Xiaofei Zhang, Peng Xia, Mohd Waseem Akhtar, Shu-ichi Okamoto, Tomohiro Nakamura, Gang Cao, Alexander E. Pratt, Yeon-Joo Kang, Shichun Tu, Elena Molokanova, Gary Tong und Scott R. McKercher, James Parker, Emily A. Holland, Traci Fang-Newmeyer, Dongxian Zhang, Nobuki Nakanishi, H.-S. Vincent Chen und Rajesh Ambasudhan vom Sanford-Burnham Medical Research Institute; Samuel Andrew Hires vom Howard Hughes Medical Research Institute; Herman Wolosker und Hagit Sason vom Technion-Israel Institute of Technology in Israel; Yuqiang Wang von der Jinan University in China und dem Panorama Research Institute in Kalifornien; Loren H. Parsons, David G. Stouffer, Matthew W. Buczynski, Amanda Roberts, James P. Solomon, Evan T. Powers und Jeffery W. Kelly vom Scripps Research Institute; Sarah Michael und Eliezer Masliah von der UCSD School of Medicine.

Diese Arbeit wurde unterstützt von der National Institutes of Health, Verteidigungsministerium, Nationales Institut für neurologische Störungen und Schlaganfall, American Heart Association und das spanische Ministerium für Bildung und Wissenschaft.

Über das Salk Institute for Biological Studies:

Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.