Salk-Wissenschaftler identifizieren Schlüsselfaktor beim Verlust von Neuronen bei der Parkinson-Krankheit

Salk-Wissenschaftler identifizieren Schlüsselfaktor beim Verlust von Neuronen bei der Parkinson-Krankheit

Eine Stammzellenstudie könnte dabei helfen, herauszufinden, wie eine genetische Mutation zu Parkinson-Symptomen führt

LA JOLLA, Kalifornien – Durch die Neuprogrammierung von Hautzellen von Parkinson-Patienten mit einer bekannten genetischen Mutation haben Forscher am Salk Institute for Biological Studies Schäden an neuralen Stammzellen als wichtigen Faktor bei der Krankheit identifiziert. Die Ergebnisse wurden online am 17. Oktober 2013 in veröffentlicht Natur, kann zu neuen Wegen zur Diagnose und Behandlung der Krankheit führen.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass es sich um eine häufige Mutation in einem Gen handelt, das das Enzym LRRK2 produziert, das sowohl für familiäre als auch für sporadische Fälle verantwortlich ist Parkinson-Krankheit, verformt die Membran, die den Kern einer neuralen Stammzelle umgibt. Eine Beschädigung der Kernarchitektur führt zur Zerstörung dieser leistungsstarken Zellen sowie zu einer verminderten Fähigkeit, funktionsfähige Neuronen hervorzubringen, beispielsweise solche, die auf Dopamin reagieren.

Die Salk-Forscher fanden heraus, dass eine häufige genetische Mutation bei der Parkinson-Krankheit die Membranen (grün) um die Kerne (blau) neuronaler Stammzellen deformiert. Die Entdeckung könnte zu neuen Wegen zur Diagnose und Behandlung der Krankheit führen.

Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Die Forscher überprüften ihre Laborergebnisse mit Gehirnproben von Parkinson-Patienten und stellten die gleiche Beeinträchtigung der Kernhülle fest.

„Diese Entdeckung hilft zu erklären, wie die Parkinson-Krankheit, die traditionell mit dem Verlust von Neuronen, die Dopamin produzieren, und einer daraus resultierenden motorischen Beeinträchtigung in Verbindung gebracht wird, zu Funktionsstörungen des Bewegungsapparats und anderen häufigen nichtmotorischen Manifestationen wie Depressionen und Angstzuständen führen könnte“, sagt er Juan Carlos Izpisúa Belmonte, ein Professor in Salk's Genexpressionslabor, der das Forschungsteam leitete. „In ähnlicher Weise untersuchen aktuelle klinische Studien die Möglichkeit einer neuralen Stammzelltransplantation zum Ausgleich von Dopamindefiziten. Unsere Arbeit bietet die Plattform für ähnliche Studien, indem wir patientenspezifisch korrigierte Zellen verwenden. Es identifiziert die Degeneration des Zellkerns als einen bisher unbekannten Akteur bei der Parkinson-Krankheit.“

Obwohl die Forscher sagen, dass sie noch nicht wissen, ob diese nuklearen Aberrationen die Parkinson-Krankheit verursachen oder eine Folge davon sind, sagen sie, dass die Entdeckung Hinweise auf mögliche neue Therapieansätze geben könnte.

Beispielsweise konnten sie mithilfe gezielter Gen-Editing-Technologien die Mutation in den Kernstammzellen des Patienten korrigieren. Diese genetische Korrektur reparierte die Desorganisation der Kernhülle und verbesserte das Gesamtüberleben und die Funktion der neuralen Stammzellen.

Sie waren auch in der Lage, Schäden am Zellkern chemisch zu hemmen und erzielten damit die gleichen Ergebnisse wie bei der genetischen Korrektur. „Dies öffnet die Tür für eine medikamentöse Behandlung von Parkinson-Patienten, die diese genetische Mutation aufweisen“, sagt Belmonte.

Die neuen Erkenntnisse könnten Ärzten auch dabei helfen, diese Form der Parkinson-Krankheit besser zu diagnostizieren, fügt er hinzu. „Aufgrund des auffälligen Erscheinungsbilds in Patientenproben könnten Kerndeformationsparameter den Pool an diagnostischen Merkmalen für die Parkinson-Krankheit erweitern“, sagt er.

Das Forschungsteam, dem Wissenschaftler aus China, Spanien und den USA angehörten University of California, San Diegound Scripps Research Institute, machten ihre Entdeckungen mithilfe menschlicher induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs). Diese Zellen ähneln natürlichen Stammzellen, beispielsweise embryonalen Stammzellen, mit dem Unterschied, dass sie von adulten Zellen abgeleitet sind. Während die Erzeugung dieser Zellen aufgrund ihres Transplantationspotenzials – der Idee, dass sie sich in Gewebe verwandeln könnten, das ersetzt werden muss – die Erwartungen innerhalb der biomedizinischen Gemeinschaft geweckt hat, bieten sie auch außergewöhnliche Forschungsmöglichkeiten, sagt Belmonte.

„Mit diesen Zellen können wir Krankheiten auf eine Art und Weise modellieren, die mit herkömmlichen Forschungsmethoden wie etablierten Zelllinien, Primärkulturen und Tiermodellen nicht möglich ist“, sagt er.

Von links: Wissenschaftlicher Mitarbeiter Guanghui Liu, Professor Juan Carols Izpisua Belmonte und Keiichiro Suzuki, wissenschaftlicher Mitarbeiter.

Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

In dieser Studie verwendeten die Forscher Hautfibroblastenzellen von Parkinson-Patienten mit der LRRK2-Mutation, programmierten sie in iPSC-Stammzellen um und entwickelten sie zu neuralen Stammzellen.

Mithilfe eines Ansatzes zur Modellierung dessen, was passiert, wenn diese neuralen Stammzellen altern, stellten sie dann fest, dass ältere neurale Stammzellen der Parkinson-Krankheit zunehmend deformierte Kernhüllen und Kernarchitektur aufwiesen. „Das bedeutet, dass die LRRK2-Mutation im Laufe der Zeit den Kern neuronaler Stammzellen beeinträchtigt und sowohl ihr Überleben als auch ihre Fähigkeit, Neuronen zu produzieren, beeinträchtigt“, sagt Belmonte.

„Nach unserem Kenntnisstand ist es das erste Mal, dass gezeigt wurde, dass menschliche neurale Stammzellen während der Parkinson-Pathologie durch fehlerhaftes LRRK2 beeinträchtigt werden“, sagt er. „Vor der Entwicklung dieser Reprogrammierungstechnologien waren Studien an menschlichen neuralen Stammzellen schwer durchzuführen, da diese direkt aus dem Gehirn isoliert werden mussten.“

Belmonte vermutet, dass die dysfunktionalen neuralen Stammzellpools, die aus der LRRK2-Mutation resultieren, zu anderen Gesundheitsproblemen im Zusammenhang mit dieser Form der Parkinson-Krankheit beitragen könnten, wie etwa Depressionen, Angstzuständen und der Unfähigkeit, Gerüche wahrzunehmen.

Schließlich zeigt die Studie, dass diese Neuprogrammierungstechnologien sehr nützlich für die Modellierung von Krankheiten und altersbedingten Funktionsstörungen sind, sagt Belmonte.

Weitere Forscher an der Studie waren: Guang-Hui Liu, Jing Qu, Keiichiro Suzuki, Emmanuel Nivet, Mo Li, Nuria Montserrat, Fei Yi. Xiuling .

Die Forschung wurde unterstützt von Glenn-Stiftung für medizinische Forschung, G. Harold und Leila Y. Mathers Wohltätigkeitsstiftung, Sanofi, Das California Institute of Regenerative Medicine, Ellison Medical Foundation und Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust, MINECO und Fundacion Cellex.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.