7. Mai 2013
Die Erkenntnisse könnten ein Segen für Patienten mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten sein
Die Erkenntnisse könnten ein Segen für Patienten mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten sein
LA JOLLA, CA – Wissenschaftler am Salk Institute for Biological Studies haben ein Protein identifiziert, das die Bildung von Hypophysentumoren bei Morbus Cushing vorantreibt, eine Entwicklung, die Ärzten einen therapeutischen Ansatz zur Behandlung dieser potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung bieten könnte.
Das Protein mit der Bezeichnung TR4 (Testicular Orphan Nuclear Receptor 4) ist einer der 48 Kernrezeptoren des menschlichen Körpers, eine Klasse von Proteinen, die in Zellen vorkommen und für die Wahrnehmung von Hormonen und als Reaktion darauf die Regulierung der Expression spezifischer Gene verantwortlich sind. Mithilfe eines Genomscans entdeckte das Salk-Team, dass TR4 ein Gen reguliert, das das adrenocorticotrope Hormon (ACTH) produziert, das von Hypophysentumoren bei Morbus Cushing (CD) überproduziert wird. Die Ergebnisse wurden in der frühen Online-Ausgabe von vom 6. Mai 2013 veröffentlicht Proceedings of the National Academy of Sciences.
„Wir waren von dem Scan überrascht, da kein funktioneller Zusammenhang zwischen TR4 und ACTH bekannt war“, sagt der leitende Autor Ronald M. Evans, ein Professor in Salk's Genexpressionslabor und leitender Forscher am Helmsley Center for Genomic Medicine des Instituts. „TR4 treibt das Wachstum und die Überexpression von ACTH voran. Die gezielte Ausrichtung auf diesen Weg könnte die Behandlung von Zöliakie therapeutisch verbessern.“
In ihrer Studie entdeckten Evans und seine Kollegen, dass die erzwungene Überexpression von TR4 sowohl in menschlichen als auch in Mauszellen die Produktion von ACTH, die Zellproliferation und die Tumorinvasionsraten steigerte. Alle diese Ereignisse wurden rückgängig gemacht, als die TR4-Expression reduziert wurde.
Morbus Cushing wurde erstmals vor mehr als 80 Jahren beschrieben und ist eine seltene Erkrankung, die durch Hypophysentumoren oder übermäßiges Wachstum der Hypophyse an der Basis des Gehirns verursacht wird. Menschen mit Zöliakie haben zu viel ACTH, was die Produktion und Freisetzung von Cortisol stimuliert, einem Hormon, das normalerweise in Stresssituationen produziert wird.
Obwohl diese Hypophysentumoren fast immer gutartig sind, führen sie zu einer übermäßigen ACTH- und Cortisolsekretion, was zu verschiedenen beeinträchtigenden Symptomen führen kann, darunter Diabetes, Bluthochdruck, Osteoporose, Fettleibigkeit und psychische Störungen. Die chirurgische Entfernung der Tumoren stellt die Therapie der ersten Wahl dar, mit Remissionsraten von etwa 80 Prozent; Allerdings kommt es in bis zu 25 Prozent der Fälle zu einem erneuten Auftreten der Erkrankung.
Medikamente wie Cabergolin, das zur Behandlung bestimmter Hypophysentumoren eingesetzt wird, allein oder in Kombination mit Ketoconazol, einem Medikament, das normalerweise zur Behandlung von Pilzinfektionen eingesetzt wird, haben sich bei einigen Patienten mit Morbus Cushing als wirksam erwiesen. Kürzlich wurde Mefipriston – vor allem als Abtreibungspille RU-486 bekannt – von der FDA zur Behandlung von CD zugelassen. Trotz dieser Fortschritte in der medizinischen Therapie sind die Salk-Wissenschaftler der Ansicht, dass zusätzliche Therapieansätze für CD erforderlich sind.
„Hypophysentumoren sind äußerst schwer zu kontrollieren“, sagt Michael Downes, leitender Wissenschaftler im Genexpressionslabor und Mitautor der Studie. „Um sie zu kontrollieren, muss man Zellen in der Hypophyse abtöten, die sich vermehren, was die Produktion eines lebenswichtigen Hormons verhindern könnte.“
Frühere Studien haben gezeigt, dass TR4 selbst ein natürliches Ziel für andere Signalmoleküle in der Hypophyse ist. Niedermolekulare Inhibitoren, die für andere Krebsarten entwickelt wurden, könnten möglicherweise eingesetzt werden, um diese Signalkaskade zu stören. „Unsere Entdeckung“, sagt Evans, Forscher am Howard Hughes Medical Institute und Inhaber des March of Dimes-Lehrstuhls für Molekular- und Entwicklungsbiologie, „könnte Ärzte zu einem bestehenden Medikament führen, das zur Behandlung von Morbus Cushing eingesetzt werden könnte.“
Weitere Forscher an der Studie waren Li Du, Marvin Bergsneider, Leili Mirsadraei, Stephen H. Young, William H. Yong und Anthony P. Heaney von der David A. Geffen School of Medicine an der University of California, Los Angeles, und Johan W . Jonker von der Universität Groningen.
Die Studie wurde unterstützt von der National Institutes of Health, der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust, der Samuel Waxman Krebsforschungsstiftung, der Jonsson Comprehensive Cancer Center an der UCLA und Ipsen/Biomeasure.
Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.
Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.
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