Salk-Wissenschaftler entwickeln eine Verbindung, die Darmentzündungen bei Mäusen umkehrt

Salk-Wissenschaftler entwickeln eine Verbindung, die Darmentzündungen bei Mäusen umkehrt

Da das neue Therapeutikum auf ein Molekül abzielt, das für Ordnung im Darm sorgt, hat es das Potenzial, entzündliche Darmerkrankungen zu behandeln

LA JOLLA – Ein von Forschern des Salk Institute entwickeltes Medikament wirkt wie ein Haupt-Reset-Schalter im Darm. Es wurde zuvor festgestellt, dass die Verbindung mit dem Namen FexD den Cholesterinspiegel senkt, Fett verbrennt und Darmkrebs bei Mäusen abwehrt. Jetzt meldet sich das Team Proceedings of the National Academy of Sciences am 12. Dezember 2022, dass FexD auch Darmentzündungen in Mausmodellen entzündlicher Darmerkrankungen verhindern und rückgängig machen kann.

„Das von Salk entwickelte Medikament FexD bietet eine neue Möglichkeit, das Gleichgewicht im Verdauungssystem wiederherzustellen und entzündliche Erkrankungen zu behandeln, die derzeit nur sehr schwer zu behandeln sind“, sagt der leitende Autor und Salk-Professor Ronald Evans, Direktor des Genexpressionslabors von Salk und March of Dimes-Lehrstuhl für Molekular- und Entwicklungsbiologie.

Entzündliche Darmerkrankungen (IBD), zu denen sowohl Morbus Crohn als auch Colitis ulcerosa gehören, sind durch einen Überschuss an Immunzellen und entzündlichen Signalmolekülen, sogenannten Zytokinen, im Darm gekennzeichnet. Bestehende Behandlungen, die meist entweder durch die Unterdrückung des gesamten Immunsystems oder durch die gezielte Bekämpfung einzelner Zytokine wirken, sind nur bei einigen Patienten wirksam und bringen eine Vielzahl von Nebenwirkungen mit sich.

Seit mehr als zwei Jahrzehnten untersucht Evans‘ Labor den Farnesoid-X-Rezeptor (FXR), ein Hauptregulatorprotein, das die an das Verdauungssystem abgegebenen Gallensäuren erkennt, um bei der Verdauung von Nahrungsmitteln und der Aufnahme von Nährstoffen zu helfen. Wenn FXR zu Beginn einer Mahlzeit eine Verschiebung der Gallensäuren erkennt, bereitet es den Körper auf die Nahrungszufuhr vor, indem es Dutzende zellulärer Programme im Zusammenhang mit der Verdauung, dem Blutzucker und dem Fettstoffwechsel ein- und ausschaltet.

Im Jahr 2015 entwickelten Evans und seine Kollegen eine Pille namens Fexaramin, die FXR im Darm aktiviert. Sie zeigten zunächst, dass die Pille aufhören kann Gewichtszunahme und Kontrolle des Blutzuckers in Mäusen. Im Jahr 2019 zeigten sie, dass FexD – eine aktualisierte Version von Fexaramin – auch verhinderte krebsbedingte Veränderungen an Stammzellen im Darm. Ihre Arbeit legte nahe, dass FXR auch eine Rolle bei der Regulierung von Entzündungen spielt.

„Jedes Mal, wenn Sie essen, verursachen Sie kleine Entzündungen in Ihrem Darm, da Ihre Darmzellen auf neue Moleküle treffen. FXR stellt sicher, dass die Entzündung während der normalen Fütterung unter Kontrolle bleibt“, sagt Michael Downes, leitender Wissenschaftler und Mitautor der neuen Studie.

In der neuen Arbeit entdeckte Evans‘ Gruppe, dass die Aktivierung von FXR zur Linderung der Symptome bei entzündungsbedingten Krankheiten eingesetzt werden kann. Als die Forscher Mäusen mit IBD eine tägliche Dosis orales FexD verabreichten, entweder vor oder nach dem Einsetzen einer Darmentzündung, verhinderte oder behandelte das Medikament die Entzündung. Durch die Aktivierung von FXR reduzierte FexD die Infiltration einer Klasse hochentzündlicher Immunzellen, die als angeborene lymphatische Zellen bezeichnet werden. Im Gegenzug sanken die Konzentrationen von Zytokinen, die bereits an IBD beteiligt sind, auf Werte, die normalerweise bei gesunden Mäusen auftreten.

„Wenn wir FXR aktivieren, stellen wir die entsprechenden Signalwege im Darm wieder her und bringen die Dinge wieder auf ein homöostatisches Niveau“, sagt Annette Atkins, leitende Forschungswissenschaftlerin und Mitautorin der Studie.

Da FXR eher wie ein Reset-Knopf als wie ein Ausschalter für das Immunsystem wirkt, werden Zytokine durch FexD nicht vollständig blockiert. Dies bedeutet, dass das Immunsystem nach einer FexD-Dosis weiterhin normal funktioniert. Die Verbindung muss noch für den Einsatz am Menschen optimiert und in klinischen Studien getestet werden, aber die Forscher sagen, dass ihre Ergebnisse wichtige Informationen über die komplexen Zusammenhänge zwischen Darmgesundheit und Entzündungen liefern und schließlich zu einem IBD-Therapeutikum führen könnten.

„Bei Menschen mit IBD könnte unsere Strategie möglicherweise sehr effektiv bei der Vorbeugung von Krankheitsschüben und als Langzeit-Erhaltungsmedikament sein“, sagt Erstautorin Ting Fu, zuvor Postdoktorandin bei Salk und jetzt Assistenzprofessorin an der University of Wisconsin -Madison.

Weitere Autoren des Artikels sind Yuwenbin Li, Tae Gyu Oh, Fritz Cayabyab, Nanhai He, Qin Tang, Morgan Truitt, Paul Medina, Mingxiao He, Ruth T. Yu und Ye Zheng von Salk; und Sally Coulter und Christopher Liddle von der University of Sydney.

Die Arbeit wurde teilweise von den National Institutes of Health (DK057978, HL105278 und HL088093), dem National Cancer Institute (CA014195), dem National Health and Medical Research Council of Australia (Grant 1087297) sowie Leona M. und Harry B. Helmsley unterstützt Charitable Trust (2017PG-MED001), ein SWCRF Investigator Award, ein Stipendium der Hewitt Medical Foundation, ein Salk Alumni Fellowship, ein Visiting IBD Research Fellowship der Crohn's & Colitis Foundation (CCFA), ein Stand Up To Cancer-Cancer Research UK-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Dream Team Research Grant (SU2C-AACR-DT-20-16), das Howard Hughes Medical Institute, die NOMIS Foundation und das National Institute of Environmental Health Sciences (P42ES010337).

DOI: X