Salk-Wissenschaftler enthüllen, wie Gehirnzellen bei Alzheimer schief gehen und ihre Identität verlieren

Salk-Wissenschaftler enthüllen, wie Gehirnzellen bei Alzheimer schief gehen und ihre Identität verlieren

Neue Technik modelliert Gehirnzellen älterer Patienten genauer als je zuvor

LA JOLLA – Trotz der Prävalenz von Alzheimer gibt es immer noch keine Behandlungsmöglichkeiten, auch weil es schwierig war, zu untersuchen, wie sich die Krankheit entwickelt. Jetzt haben Wissenschaftler am Salk Institute neue Erkenntnisse darüber gewonnen, was bei Alzheimer schiefläuft, indem sie Neuronen wachsen ließen, die – genauer als je zuvor – den Gehirnzellen älterer Patienten ähneln. Und wie die Patienten selbst scheinen auch die betroffenen Neuronen ihre zelluläre Identität zu verlieren.

Die Ergebnisse wurden am 27. April 2021 in der Zeitschrift veröffentlicht Cell Stammzellezeigten, dass diese Gehirnzellen sowohl durch Stressmarker als auch durch Veränderungen gekennzeichnet sind, bei denen die Zellen weniger spezialisiert werden. Interessanterweise ähneln viele der in diesen Zellen beobachteten Veränderungen denen, die bei Krebszellen beobachtet wurden – einer anderen Krankheit, die mit dem Altern zusammenhängt.

„Wir wissen, dass das Alzheimer-Risiko mit zunehmendem Alter exponentiell zunimmt, aber aufgrund eines unvollständigen Verständnisses der altersabhängigen Pathogenese war es schwierig, wirksame Behandlungen zu entwickeln“, sagt Professor und Salk-Präsident Rusty Gage, der leitende Autor der Zeitung. „Bessere Modelle der Krankheit sind von entscheidender Bedeutung, um die zugrunde liegenden Treiber dieser Beziehung zu verstehen.“

In einem frühere Studie, hatte das Gage-Labor eine neue Möglichkeit aufgezeigt, wie Hautproben zur Herstellung von Gehirnzellen verwendet werden können. Diese induzierten Neuronen spiegeln das Alter der Person, von der sie stammen, genauer wider (im Gegensatz zu Neuronen, die aus den häufiger verwendeten induzierten pluripotenten Stammzellen hergestellt werden). Die neue Studie baut auf dieser Erkenntnis auf und ist die erste, bei der Hautzellen von Menschen mit Alzheimer verwendet werden, um induzierte Neuronen zu erzeugen, die die Eigenschaften von Neuronen aufweisen, die im Gehirn von Patienten vorkommen.

„Die überwiegende Mehrheit der Alzheimer-Fälle treten sporadisch auf und haben keine bekannte genetische Ursache“, sagt Jerome Mertens, Assistenzprofessor an der Salk University und Erstautor der Arbeit, der auch an dieser früheren Arbeit beteiligt war. „Unser Ziel war es herauszufinden, ob induzierte Neuronen, die wir von Alzheimer-Patienten erzeugt haben, uns etwas Neues über die Veränderungen lehren könnten, die in diesen Zellen stattfinden, wenn sich die Krankheit entwickelt.“

In der aktuellen Forschung sammelten die Forscher Hautzellen von 13 Patienten mit sporadischer, altersbedingter Alzheimer-Krankheit. Sie verwendeten auch Zellen von drei Personen, die an der selteneren, vererbten Form der Krankheit leiden. Als Kontrolle sammelten sie Hautzellen von 19 Personen gleichen Alters, die jedoch nicht an Alzheimer erkrankt waren. Mithilfe einer speziellen Art von Hautzellen namens Fibroblasten erzeugten sie aus jedem Zellspender induzierte Neuronen. Anschließend verglichen sie die molekularen Unterschiede in den Zellen von Alzheimer-Patienten mit denen von Nicht-Alzheimer-Patienten.

Die Forscher fanden heraus, dass die induzierten Neuronen, die aus den Zellen von Menschen mit Alzheimer hergestellt wurden, deutliche Eigenschaften aufwiesen, die sich von denen der Zellen gesunder Kontrollpersonen unterschieden. Zum einen fehlten den Alzheimer-Zellen synaptische Strukturen, die für die gegenseitige Signalübermittlung wichtig sind. Sie wiesen auch Veränderungen in ihren Signalwegen auf, die die Zellfunktion steuern, was darauf hindeutet, dass die Zellen gestresst waren. Als die Forscher außerdem die Transkriptome der Zellen analysierten – eine Art Analyse, die zeigt, welche Proteine ​​die Zellen produzieren – stellten sie außerdem fest, dass die induzierten Alzheimer-Neuronen sehr ähnliche molekulare Signaturen aufwiesen wie unreife Nervenzellen im sich entwickelnden Gehirn.

Laut Mertens, der auch Assistenzprofessor an der Universität Innsbruck in Tirol ist, scheinen die Neuronen ihre reife Identität verloren zu haben, und diese Dedifferenzierung, bei der Zellen ihre spezialisierten Eigenschaften verlieren, wurde auch bei Krebs beschrieben Zellen. Er schlägt vor, dass der Befund die Tür für neue Studien öffnet.

„Obwohl weitere Forschung erforderlich ist, stellen die mit der Transformation dieser Zellen verbundenen Veränderungen potenzielle Angriffspunkte für Therapeutika dar“, fügt Gage hinzu.

Weitere Autoren der Studie waren Joseph R. Herdy, Larissa Traxler, Simon T. Schafer, Lena Böhnke, Dylan A. Reid, Hyungjun Lee, Dina Zangwill, Diana P. Fernandes, Ravi K. Agarwal, Raffaella Lucciola, Shani Stern und Apua CM Paquola von Salk; Johannes CM Schlachetzki, Christopher K. Glass, Shauna H. Yuan, Lawrence SB Goldstein und Douglas Galasko von der University of California San Diego (UCSD); Lucia Zhou-Yang, Lukas Karbacher und Frank Edenhofer von der Universität Innsbruck; Steve Horvath von der Universität Haifa in Israel; Manching Ku der Universität Freiburg in Deutschland; und Attila Szücs von der Eötvös-Loránd-Universität in Ungarn.

Diese Arbeit wurde gefördert durch EU ERC-STG-2019-852086, H2020-MSCA-IF-2017-797205; die BrightFocus Foundation; NIA K99-AG056679; die Chen-Stiftung; der österreichische FWF-I5057; der Preis der AHA-Allen-Initiative 19PABH134610000; die Paul G. Allen Family Foundation; die NIA R01s AG056306, AG056511 und AG057706; die JPB-Stiftung; der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust; Annette C. Merle-Smith; die G. Harold & Leila Y. Mathers Charitable Foundation; der Ray and Dagmar Dolby Family Fund; die Stichting ASC Academy; CIRM RT2-01927; der österreichische FWF-SPIN; das Forschungsstipendium der Alzheimer's Association; die Alzheimer Nederland Foundation; der DFG-SFB1160-IMPATH; der Deutsche Akademische Austauschdienst DAAD; das Zuckerman STEM-Führungsprogramm; die österreichische Marshallplan-Stiftung; die Dr. Otto Seibert-Stiftung; die EU JPND MADGIC durch das österreichische BMBWF; die ungarische ANN-135291; und das Shiley-Marcos Alzheimer's Disease Research Center an der UCSD.

DOI: 10.1016 / j.stem.2021.04.004