Salk-Wissenschaftler entdecken neues Ziel für die reversible, nicht-hormonelle Empfängnisverhütung bei Männern

Salk-Wissenschaftler entdecken neues Ziel für die reversible, nicht-hormonelle Empfängnisverhütung bei Männern

Die orale Verabreichung des HDAC-Inhibitors blockierte die Spermienproduktion und Fruchtbarkeit bei Mäusen, ohne die Libido zu beeinträchtigen

LA JOLLA – Umfragen zeigen, dass die meisten Männer in den Vereinigten Staaten an der Verwendung von Verhütungsmitteln für Männer interessiert sind, ihre Optionen jedoch weiterhin auf unzuverlässige Kondome oder invasive Vasektomien beschränkt sind. Jüngste Versuche, Medikamente zu entwickeln, die die Produktion, Reifung oder Befruchtung von Spermien blockieren, waren nur begrenzt erfolgreich und boten unvollständigen Schutz oder schwere Nebenwirkungen. Es sind neue Ansätze für die Empfängnisverhütung bei Männern erforderlich, aber da die Spermienentwicklung so komplex ist, haben Forscher Schwierigkeiten, Teile des Prozesses zu identifizieren, an denen man sicher und effektiv herumbasteln kann.

Jetzt haben Wissenschaftler am Salk Institute eine neue Methode zur Unterbrechung der Spermienproduktion gefunden, die sowohl nicht-hormonell als auch reversibel ist. Die Studie, veröffentlicht in Verfahren der National Academy of Sciences (PNAS) am 20. Februar 2024 impliziert, dass ein neuer Proteinkomplex die Genexpression während der Spermienproduktion reguliert. Die Forscher zeigen, dass die Behandlung männlicher Mäuse mit einer bestehenden Medikamentenklasse, den sogenannten HDAC-Inhibitoren (Histon-Deacetylase), die Funktion dieses Proteinkomplexes unterbrechen und die Fruchtbarkeit blockieren kann, ohne die Libido zu beeinträchtigen.

„Die meisten experimentellen Verhütungsmittel für Männer verwenden einen Hammeransatz, um die Spermienproduktion zu blockieren, aber unser Ansatz ist viel subtiler“, sagt der leitende Autor Ronald Evans, Professor, Direktor des Gene Expression Laboratory und March of Dimes-Lehrstuhl für Molekular- und Entwicklungsbiologie an der Salk. „Das macht es zu einem vielversprechenden Therapieansatz, den wir hoffentlich bald in der Entwicklung für klinische Studien am Menschen sehen werden.“

Der menschliche Körper produziert täglich mehrere Millionen neue Spermien. Zu diesem Zweck vermehren sich die Spermienstammzellen in den Hoden kontinuierlich, bis ihnen ein Signal mitteilt, dass es Zeit ist, sich in Spermien umzuwandeln – ein Vorgang, der Spermatogenese genannt wird. Dieses Signal kommt in Form von Retinsäure, einem Produkt von Vitamin A. Retinsäureimpulse binden an Retinsäurerezeptoren in den Zellen, und wenn das System genau richtig ausgerichtet ist, löst dies ein komplexes genetisches Programm aus, das die Stammzellen in verwandelt reifes Sperma.

Salk-Wissenschaftler fanden heraus, dass Retinsäure-Rezeptoren, damit dies funktioniert, an ein Protein namens SMRT (Silencing Mediator of Retinoid and Thyroid Hormon Receptors) binden müssen. SMRT rekrutiert dann HDACs, und dieser Proteinkomplex synchronisiert anschließend die Expression von Genen, die Spermien produzieren.

Frühere Gruppen haben versucht, die Spermienproduktion zu stoppen, indem sie Retinsäure oder ihren Rezeptor direkt blockierten. Da Retinsäure jedoch für mehrere Organsysteme wichtig ist, kann eine Unterbrechung im gesamten Körper zu verschiedenen Nebenwirkungen führen – ein Grund dafür, dass viele frühere Studien und Versuche kein brauchbares Medikament hervorbringen konnten. Stattdessen fragten Evans und seine Kollegen, ob sie eines der der Retinsäure nachgeschalteten Moleküle modulieren könnten, um eine gezieltere Wirkung zu erzielen.

Die Forscher untersuchten zunächst eine Reihe gentechnisch veränderter Mäuse, die zuvor im Labor entwickelt worden waren und bei denen das SMRT-Protein mutiert war und nicht mehr an Retinsäurerezeptoren binden konnte. Ohne diese SMRT-Retinsäure-Rezeptor-Interaktion waren die Mäuse nicht in der Lage, reife Spermien zu produzieren. Sie zeigten jedoch einen normalen Testosteronspiegel und ein normales Wachstumsverhalten, was darauf hindeutet, dass ihr Paarungswunsch nicht beeinträchtigt war.

Um zu sehen, ob sie diese genetischen Ergebnisse mit pharmakologischen Eingriffen reproduzieren könnten, behandelten die Forscher normale Mäuse mit MS-275, einem oralen HDAC-Inhibitor mit FDA-Durchbruchsstatus. Durch die Blockierung der Aktivität des SMRT-Retinsäurerezeptor-HDAC-Komplexes stoppte das Medikament erfolgreich die Spermienproduktion, ohne offensichtliche Nebenwirkungen hervorzurufen.

Nach Absetzen der Behandlung geschah noch etwas Bemerkenswertes: Innerhalb von 60 Tagen nach Absetzen der Pille war die Fruchtbarkeit der Tiere vollständig wiederhergestellt und alle nachfolgenden Nachkommen waren entwicklungsgesund.

Die Autoren sagen, dass ihre Strategie, Moleküle stromabwärts von Retinsäure zu hemmen, der Schlüssel zum Erreichen dieser Reversibilität ist.

Stellen Sie sich Retinsäure und die Spermien-produzierenden Gene wie zwei Tänzer in einem Walzer vor. Ihr Rhythmus und ihre Schritte müssen aufeinander abgestimmt sein, damit der Tanz funktioniert. Aber wenn man etwas hineinwirft, das dazu führt, dass die Gene einen Schritt verpassen, sind die beiden plötzlich nicht mehr synchron und der Tanz bricht zusammen. In diesem Fall verursacht der HDAC-Inhibitor einen Fehltritt der Gene und stoppt den Tanz der Spermienproduktion.

Wenn es dem Tänzer jedoch gelingt, wieder Halt zu finden und wieder im Gleichschritt mit seinem Partner zu sein, kann der Walzer weitergehen. Ebenso sagen die Autoren, dass die Entfernung des HDAC-Inhibitors es den Spermien produzierenden Genen ermöglicht, sich wieder mit den Retinsäureimpulsen zu synchronisieren und so die Spermienproduktion wie gewünscht wieder anzukurbeln.

„Alles kommt auf das Timing an“, sagt Co-Autor Michael Downes, leitender Wissenschaftler in Evans‘ Labor. „Wenn wir das Medikament hinzufügen, geraten die Stammzellen aus dem Takt mit den Retinsäureimpulsen und die Spermienproduktion wird gestoppt, aber sobald wir das Medikament wegnehmen, können die Stammzellen ihre Koordination mit der Retinsäure und der Spermienproduktion wiederherstellen.“ wird wieder von vorne anfangen.“

Die Autoren sagen, dass das Medikament weder die Spermienstammzellen noch deren genomische Integrität schädigt. Während das Medikament vorhanden war, regenerierten sich die Spermienstammzellen einfach weiter als Stammzellen, und als das Medikament später entfernt wurde, konnten die Zellen ihre Fähigkeit zur Differenzierung in reife Spermien wiedererlangen.

„Als wir SMRT entdeckten und diese Mauslinie erzeugten, hatten wir nicht unbedingt die Entwicklung männlicher Verhütungsmittel im Auge, aber als wir sahen, dass ihre Fruchtbarkeit unterbrochen war, konnten wir der Wissenschaft folgen und ein potenzielles Therapeutikum entdecken“, sagt Erstautorin Suk- Hyun Hong, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter in Evans‘ Labor. „Es ist ein großartiges Beispiel dafür, wie Salks grundlegende biologische Forschung zu großen translationalen Auswirkungen führen kann.“

Weitere Autoren sind Glenda Castro, Dan Wang, Russell Nofsinger, Annette R. Atkins und Ruth T. Yu von Salk, Maureen Kane, Alexandra Folias und Joseph L. Napoli von der UC Berkeley, Paolo Sassone-Corsi von der UC Irvine, Dirk G . de Rooij von der Universität Utrecht und Christopher Liddle von der University of Sydney.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (Zuschüsse CA265762 und CA220468) und den Next Generation Sequencing and Flow Cytometry Cores in Salk unterstützt, finanziert vom Salk Cancer Center (NCI-Zuschuss NIH-NCI CCSG: P30 014195).

DOI: X