31. Oktober 2022
Die als SGDGs bezeichneten Moleküle könnten zu neuen Möglichkeiten zur Behandlung altersbedingter neurologischer Erkrankungen führen
Die als SGDGs bezeichneten Moleküle könnten zu neuen Möglichkeiten zur Behandlung altersbedingter neurologischer Erkrankungen führen
LA JOLLA – Altern bringt komplizierte Wendungen in der Handlung und eine große Anzahl an Charakteren mit sich: Entzündungen, Stress, Stoffwechselveränderungen und viele andere. Jetzt enthüllt ein Team von Wissenschaftlern des Salk Institute und der UC San Diego einen weiteren Faktor, der am Alterungsprozess beteiligt ist – eine Klasse von Lipiden namens SGDGs (3-Sulfogalactosyldiacylglycerine), die mit zunehmendem Alter im Gehirn abnehmen und möglicherweise entzündungshemmende Wirkungen haben.
Die Forschung, veröffentlicht in Natur Chemische Biologie am 20. Oktober 2022 hilft dabei, die molekularen Grundlagen der Gehirnalterung zu entschlüsseln, deckt neue Mechanismen auf, die altersbedingten neurologischen Erkrankungen zugrunde liegen, und bietet zukünftige Möglichkeiten für therapeutische Interventionen.
„Diese SGDGs spielen eindeutig eine wichtige Rolle beim Altern, und dieser Befund eröffnet die Möglichkeit, dass es andere entscheidende Alterungspfade gibt, die uns bisher entgangen sind“, sagt der mitkorrespondierende Autor Alan Saghatelian, Professor an den Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology in Salk und Inhaber des Dr. Frederik Paulsen-Lehrstuhls. „Dies ist ein ziemlich klarer Fall von etwas, das in Zukunft stärker untersucht werden sollte.“
SGDGs sind eine Klasse von Lipiden, auch Fette genannt. Lipide tragen zur Struktur, Entwicklung und Funktion gesunder Gehirne bei, während schlecht regulierte Lipide mit Alterung und Erkrankungen des Gehirns in Verbindung stehen. Allerdings sind Lipide, anders als Gene und Proteine, nicht gut verstanden und wurden in der Alterungsforschung oft übersehen. Saghatelian ist auf die Entdeckung neuer Lipide und die Aufklärung ihrer Strukturen spezialisiert.
Sein Labor machte in Zusammenarbeit mit Professor Dionicio Siegel an der UC San Diego drei Entdeckungen im Zusammenhang mit SGDGs: Im Gehirn unterscheiden sich die Lipidspiegel bei älteren Mäusen stark von denen bei jüngeren; alle Mitglieder der SGDG-Familie und verwandte Lipide verändern sich mit zunehmendem Alter erheblich; und SGDGs können durch Prozesse reguliert werden, von denen bekannt ist, dass sie das Altern regulieren.
Um zu diesen Ergebnissen zu gelangen, verfolgte das Team einen ungewöhnlichen, explorativen Ansatz, der die groß angelegte Untersuchung von Lipiden (Lipidomik) mit Strukturchemie und fortschrittlicher Datenanalyse kombinierte. Sie erhielten zunächst Lipidprofile von Mäusegehirnen im Alter von fünf Jahren, die von einem bis zu 18 Monaten reichten, unter Verwendung von Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie. Technologische Fortschritte bei dieser Instrumentierung erweiterten die Anzahl der den Wissenschaftlern zur Verfügung stehenden Datenpunkte erheblich, und die fortschrittliche Datenanalyse ermöglichte es ihnen, altersbezogene Muster in den enormen Lipidprofilen zu bestimmen. Das Team konstruierte dann SGDG-Moleküle und testete sie auf biologische Aktivität.
„SGDGs wurden erstmals in den 1970er Jahren identifiziert, aber es gab nur wenige Folgestudien. Diese Lipide wurden im Wesentlichen vergessen und fehlten in den Lipiddatenbanken. Niemand wusste, dass sich SGDGs im Alter verändern oder regulieren würden, ganz zu schweigen davon, dass sie eine Bioaktivität aufweisen und möglicherweise therapeutisch zielgerichtet sein würden“, sagt Erstautor Dan Tan, Postdoktorand im Labor von Saghatelian in Salk.
Die Analyse zeigte, dass SGDGs entzündungshemmende Eigenschaften besitzen, die Auswirkungen auf neurodegenerative Erkrankungen und andere neurologische Erkrankungen haben könnten, die eine erhöhte Entzündung im Gehirn beinhalten.
Das Team entdeckte auch, dass SGDGs im Gehirn von Menschen und Primaten vorkommen, was darauf hindeutet, dass SGDGs bei anderen Tieren als Mäusen eine wichtige Rolle spielen könnten. Weitere Forschung wird erforderlich sein, um zu zeigen, ob SGDGs zur menschlichen Neuroinflammation beitragen.
In Zukunft wird das Team untersuchen, wie SGDGs mit dem Altern reguliert werden und welche Proteine für ihre Herstellung und ihren Abbau verantwortlich sind, was die Tür zur Entdeckung neuer genetischer Aktivitäten im Zusammenhang mit dem Altern öffnen könnte.
„Mit dem Verständnis der Struktur von SGDGs und unserer Fähigkeit, sie im Labor herzustellen, ist die Untersuchung dieser wichtigen Lipide jetzt weit offen und reif für die Entdeckung“, sagt Siegel, Mitautor der Studie.
Weitere Autoren waren Meric Erikci Ertunc, Justin Wang, Tina Chang, Antonio FM Pinto, Andrea Rocha, Cynthia J. Donaldson, Joan M. Vaughan, Peter C. Gray, Pamela Maher und Nicola J. Allen von Salk; Srihari Konduri von der UC San Diego; Pan Zhang von der UC Los Angeles; Raissa G. Ludwig und Marcelo A. Mori von der Universität Campinas, Brasilien; Elizabeth Willey und Andrew Dillin von der UC Berkeley; Manasi Iyer und Bradley Zuchero von der Stanford University; und Steven G. Kohama von der Oregon Health and Science University.
Diese Arbeit wurde von Ferring Pharmaceuticals und Frederik Paulsen, den National Institutes of Health (P30 CA014195, R01DK106210, R01NS119823, R01AG069206 und RF1AG061296), dem Oregon National Primate Research Center (P51 OD 010092), der Wu Tsai Human Performance Alliance und dem Joe finanziert und Clara Tsai Foundation, die Anderson Foundation, die Bruce Ford and Anne Smith Bundy Foundation, das Pioneer Fellowship, das Howard Hughes Medical Institute, das CZI Neurodegeneration Network und die Sãn Paulo Research Foundation (2017/01184-9).
DOI: 10.1038/s41589-022-01165-6
JOURNAL
Natur Chemische Biologie
AUTOREN
Dan Tan, Srihari Konduri, Meric Erikci Ertunc, Pan Zhang, Justin Wang, Tina Chang, Antonio FM Pinto, Andrea Rocha, Cynthia J. Donaldson, Joan M. Vaughan, Raissa G Ludwig, Elizabeth Willey, Manasi Iyer, Peter C. Gray , Pamela Maher, Nicola J. Allen, J. Bradley Zuchero, Andrew Dillin, Marcelo A. Mori, Steven G. Kohama, Dionicio Siegel und Alan Saghatelian
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Die Geheimnisse des Lebens selbst zu entschlüsseln, ist die treibende Kraft hinter dem Salk Institute. Unser Team aus erstklassigen, preisgekrönten Wissenschaftlern verschiebt die Grenzen des Wissens in Bereichen wie Neurowissenschaften, Krebsforschung, Alterung, Immunbiologie, Pflanzenbiologie, Computerbiologie und mehr. Das von Jonas Salk, dem Entwickler des ersten sicheren und wirksamen Polio-Impfstoffs, gegründete Institut ist eine unabhängige, gemeinnützige Forschungsorganisation und ein architektonisches Wahrzeichen: klein durch Wahl, intim von Natur aus und furchtlos angesichts jeder Herausforderung.