Salk-Wissenschaftler entdecken einen Schlüssel zur Heilung gebrochener Herzen

Salk-Wissenschaftler entdecken einen Schlüssel zur Heilung gebrochener Herzen

Forscher regenerieren und heilen Mäuseherzen, indem sie die molekulare Maschinerie nutzen, über die die Tiere schon immer verfügten

LA JOLLA – Forscher am Salk Institute haben verletzte Herzen lebender Mäuse geheilt, indem sie lange ruhende molekulare Mechanismen in den Zellen der Tiere reaktivierten. Diese Entdeckung könnte den Weg für neue Therapien für Herzerkrankungen beim Menschen ebnen.

Die neuen Ergebnisse wurden am 6. November 2014 in der Zeitschrift veröffentlicht Cell Stammzelledeuten darauf hin, dass erwachsene Säugetiere, obwohl sie normalerweise kein geschädigtes Gewebe regenerieren, möglicherweise eine latente Fähigkeit als Überbleibsel behalten, wie ihre entfernten Vorfahren im Evolutionsstammbaum. Als die Salk-Forscher vier Moleküle blockierten, von denen angenommen wurde, dass sie diese Programme zur Organregeneration unterdrücken, stellten sie bei den Mäusen eine drastische Verbesserung der Herzregeneration und -heilung fest.

Ein verletztes Zebrafischherz zeigt proliferierende Zellen im verletzten Bereich des Herzens (rot) und Herzmuskelzellen (grün).

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Die Ergebnisse liefern den Proof-of-Concept für eine neue Art klinischer Behandlung im Kampf gegen Herzkrankheiten, an denen in den Vereinigten Staaten jedes Jahr etwa 600,000 Menschen sterben – mehr als AIDS und alle Krebsarten zusammen, so die Studie US Centers for Disease Control and Prevention.

„Die Organregeneration ist ein faszinierendes Phänomen, das scheinbar die während der Entwicklung beobachteten Prozesse wiedergibt. Doch trotz unseres aktuellen Verständnisses darüber, wie Embryogenese und Entwicklung ablaufen, sind die Mechanismen, die die Regeneration bei erwachsenen Säugetieren verhindern, noch immer unklar“, sagt der leitende Autor der Studie Juan Carlos Izpisúa Belmonte, ein Professor in der Genexpressionslabor bei Salk und Inhaber des Roger Guillemin Chair.

Im Genom jeder Zelle unseres Körpers finden wir die Informationen, die wir zur Bildung eines Organs benötigen. Die Gruppe von Izpisua Belmonte konzentriert sich seit vielen Jahren auf die Aufklärung der Schlüsselmoleküle, die an der Embryonalentwicklung beteiligt sind, sowie derjenigen, die möglicherweise Heilungsreaktionen in regenerativen Organismen wie dem Zebrafisch zugrunde liegen.

Tatsächlich identifizierte das Labor von Izpisua Belmonte bereits 2003 erstmals die Signale, die der Regeneration des Zebrafischherzens vorausgehen. Und zwar im Jahr 2010 Natur In ihrer Arbeit beschrieben die Forscher, wie die Regeneration beim Zebrafisch ablief. Anstatt dass Stammzellen in verletztes Herzgewebe eindrangen, kehrten die Herzzellen selbst in einen Vorläufer-ähnlichen Zustand zurück (ein Prozess, der als „Dedifferenzierung“ bezeichnet wird), was ihnen wiederum die Vermehrung im Gewebe ermöglichte.

In einer Schale kehren Herzmuskelzellen nach proregenerativer Behandlung mit microRNA-Inhibitoren in einen Vorläufer-ähnlichen Zustand zurück. Grün zeigt ein desorganisiertes Kardiomyozyten-Zytoskelett, das auf eine Zelldedifferenzierung hinweist; Rot zeigt die mitochondriale Organisation.

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Obwohl es theoretisch wie der nächste logische Schritt schien, zu fragen, ob Säugetiere evolutionär einen der richtigen molekularen Akteure für diese Art der regenerativen Neuprogrammierung konserviert hatten, war es in der Praxis ein wissenschaftliches Risiko, erinnert sich Ignacio Sancho-Martinez, ein Postdoktorand in Izpisua Belmontes Labor.

„Wenn man über diese Dinge spricht, kommt den Leuten als Erstes in den Sinn, dass man verrückt ist“, sagt er. „Das klingt seltsam, denn Regeneration assoziieren wir mit Salamandern und Fischen, nicht aber mit Säugetieren.“

Die meisten anderen Studien haben in den Herzen neugeborener Säugetiere nach molekularen Hinweisen auf die Proliferation gesucht, jedoch ohne Erfolg. „Stattdessen dachten wir: ‚Wenn Fische wissen, wie es geht, muss es etwas geben, das sie uns darüber beibringen können‘“, sagt der Erstautor der Studie, Aitor Aguirre, ein Postdoktorand in der Gruppe von Izpisua Belmonte.

Das Team beschloss, sich auf microRNAs zu konzentrieren, unter anderem weil diese kurzen RNA-Stränge die Expression vieler Gene steuern. Sie führten ein umfassendes Screening nach microRNAs durch, deren Expressionsniveau sich während der Heilung des Zebrafischherzens veränderte und die auch im Säugetiergenom konserviert waren.

Ihre Studien entdeckten insbesondere vier Moleküle – MiR-99, MiR-100, Let-7a und Let-7c –, die ihren Kriterien entsprachen. Alle wurden während einer Herzverletzung bei Zebrafischen stark unterdrückt und waren auch bei Ratten, Mäusen und Menschen vorhanden.

Von links: Alejandro Ocampo, Concepcion Rodriguez Esteban, Juan Carlos Izpisua Belmonte, Ignacio Sancho-Martinez, Tomoaki Hishida und Eric Vazquez.

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Bei Studien an Säugetierzellen in einer Kulturschale und Studien an lebenden Mäusen mit Herzschäden stellte die Gruppe jedoch fest, dass die Konzentrationen dieser Moleküle bei Erwachsenen hoch waren und bei Verletzungen nicht abnahmen. Deshalb nutzte das Team für das Herz spezifische Adeno-assoziierte Viren, um jede dieser vier microRNAs anzugreifen und deren Spiegel experimentell zu unterdrücken.

Die Injektion der Inhibitoren in die Herzen von Mäusen, die einen Herzinfarkt erlitten hatten, löste die Regeneration von Herzzellen aus und verbesserte zahlreiche physische und funktionelle Aspekte des Herzens, wie zum Beispiel die Dicke seiner Wände und seine Fähigkeit, Blut zu pumpen. Die durch den Herzinfarkt verursachten Narben wurden durch die Behandlung im Vergleich zu den Kontrollpersonen deutlich reduziert, stellten die Forscher fest.

Die Verbesserungen waren drei und sechs Monate nach der Behandlung noch sichtbar – eine lange Zeit im Leben einer Maus. „Das Gute ist, dass der Erfolg nicht auf einen kurzfristigen Zeitraum beschränkt war, was in der regenerativen Biologie des Herzens durchaus üblich ist“, sagt Sancho-Martinez.

Die neue Studie konzentrierte sich nur auf eine Handvoll von etwa 70 microRNA-Kandidaten, die im ersten Screening der Gruppe auftauchten. Diese anderen Moleküle werden wahrscheinlich auch eine Rolle bei der Proliferation von Herzzellen, der Narbenheilung und der Förderung der Bildung neuer Blutgefäße spielen – alles Prozesse, die für die Herzreparatur von entscheidender Bedeutung sind, sagt Sancho-Martinez. Die Daten stehen zur Verfügung, damit sich andere Forschungsgruppen auf die für sie interessanten Moleküle konzentrieren können.

Der nächste Schritt für das Team von Izpisua Belmonte besteht darin, sich größeren Tieren zuzuwenden und zu sehen, ob die „regenerative Neuprogrammierung“ bei größeren Herzen und über längere Zeiträume nach der Behandlung funktionieren kann, sagt Sancho-Martinez. Und obwohl die Virusverpackung bereits zwei Wochen nach der Behandlung aus dem Körper der Tiere verschwunden ist, arbeiten die Wissenschaftler an einer neuen Möglichkeit, die Inhibitoren zu verabreichen, um den Bedarf an Viren ganz zu vermeiden.

Weitere Autoren der Studie sind Nuria Montserrat vom Zentrum für Regenerative Medizin Barcelona (CMRB), Barcelona, ​​Spanien; Josep Maria Campistol von der Hospital Clinic, Barcelona, ​​Spanien; Serena Zachiggna und Mauro Giacca vom Internationalen Zentrum für Gentechnik und Biotechnologie in Triest, Italien; Emmanuel Nivet, Tomoaki Hishida, Marie Nicole Krause, Leo Kurian, Alejandro Ocampo, Eric Vazquez-Ferrer, Concepcion Rodriguez-Esteban und Sachin Kumar vom Salk Institute for Biological Studies; und James Moresco und John Yates III vom Scripps Research Institute in La Jolla, Kalifornien.

Die Arbeit wurde unterstützt durch die Ipsen-Stiftung; das Kalifornisches Institut für Regenerative Medizin, Ein Nomis-Stiftung Postdoc-Stipendium; Die Nationales Institut für Herz, Lunge und Blut; das G. Harold und Leila Y. Mathers Wohltätigkeitsstiftungeschriebenen Art und Weise; und Der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.