Salk-Wissenschaftler entdecken die gesundheitlichen Auswirkungen des metabolischen „Wunderproteins“.

14. Januar 2019

Salk-Wissenschaftler entdecken die gesundheitlichen Auswirkungen des metabolischen „Wunderproteins“.

Neues Modell ermöglicht Wissenschaftlern die Aktivierung des gesundheitsfördernden Enzyms AMPK jederzeit und in jedem Gewebe

14. Januar 2019 LA JOLLA – Das Stoffwechselprotein AMPK wurde als eine Art Wunderwaffe für die Gesundheit beschrieben. Studien an Tiermodellen haben gezeigt, dass Verbindungen, die das Protein aktivieren, gesundheitsfördernde Wirkungen haben, indem sie Diabetes umkehren, die Herz-Kreislauf-Gesundheit verbessern, mitochondriale Erkrankungen behandeln und sogar die Lebensdauer verlängern. Es ist jedoch nicht bekannt, inwieweit die Wirkungen dieser Verbindungen vollständig auf AMPK im Vergleich zu anderen potenziellen Zielen zurückzuführen sind.

Jetzt haben Salk-Forscher ein neues System entwickelt, mit dem sie detaillierter als je zuvor genau untersuchen können, wie, wo und wann AMPK seine molekularen und therapeutischen Funktionen ausführt. In dem Artikel, veröffentlicht am 2. Januar 2019 in der Zeitschrift Cell Reports, nutzt das Salk-Team das neue Modell, um AMPK in der Leber erwachsener Mäuse mit Fettlebererkrankung zu aktivieren. „Dieses Modell wird es uns ermöglichen, Fragen zu beantworten, die Wissenschaftler zuvor nicht beantworten konnten“, sagt Salk-Professor und Salk-Krebszentrum Direktor Reuben Shaw, der die neue Arbeit leitete. „Es gibt uns wirklich eine neue Möglichkeit, die gesundheitlichen Vorteile dieses spezifischen Enzyms bei einer Vielzahl von Krankheiten zu definieren.“ AMP-aktivierte Proteinkinase oder AMPK ist als Hauptregulator des Stoffwechsels bekannt. Zellen aktivieren AMPK, wenn ihnen die Energie ausgeht, und AMPK wird im Gewebe im ganzen Körper nach körperlicher Betätigung oder während einer Kalorienreduzierung aktiviert. Als Reaktion darauf verändert AMPK die Aktivität vieler anderer Gene und Proteine ​​und trägt so dazu bei, dass Zellen auch dann am Leben und funktionsfähig bleiben, wenn ihnen der Treibstoff ausgeht. In verschiedenen Geweben im ganzen Körper und zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Entwicklung hat AMPK wahrscheinlich unterschiedliche Wirkungen. Bisher bestand die einzige Möglichkeit, die spezifischen Auswirkungen einer genetisch erhöhten AMPK-Aktivität zu untersuchen, darin, ihre Aktivität in einem Organismus während seines gesamten Lebens, beginnend mit der Embryogenese, zu verändern. „Wenn AMPK von Beginn der Embryogenese an überaktiviert ist, wissen wir nicht, welche Auswirkungen es auf die normale Entwicklung hat“, sagt Daniel Garcia, leitender wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk und Erstautor der neuen Arbeit. So ermöglichten Garcia, Shaw und ihre Kollegen einer Maus eine spezielle Version von AMPK, mit der die Forscher das Gen aktivieren konnten, indem sie der erwachsenen Maus ein Antibiotikum verfütterten. „Das von uns entwickelte Modell ähnelt viel mehr dem, was man in einer Klinik sehen würde, wenn man AMPK mit Medikamenten angreift“, sagt Garcia. Darüber hinaus können die Forscher durch die doppelte Manipulation des induzierbaren AMPK-Gens in den Mäusen auch kontrollieren, wo im Körper diese AMPK-Aktivierung stattfindet – überall oder nur in einem oder mehreren ausgewählten Geweben. Um den Nutzen des neuen Modells zu testen, entwickelten die Forscher Mäuse, bei denen AMPK in der Leber aktiviert werden könnte. Anschließend fütterten sie einen Teil dieser Mäuse mit fettreicher Nahrung, was zu ernährungsbedingter Fettleibigkeit und einer übermäßigen Ansammlung von Fetten in der Leber führte. Dieser Zustand entspricht der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) beim Menschen, der häufigsten Form der chronischen Lebererkrankung bei amerikanischen Erwachsenen.

Sowohl bei Mäusen mit als auch ohne NAFLD sank der Fettspiegel in der Leber, wenn AMPK aktiviert wurde – die Produktion neuer Fette wurde verlangsamt und vorhandene Fette wurden verstoffwechselt. Wenn AMPK bei Mäusen aktiviert wurde, die eine fettreiche Diät erhielten, waren die Mäuse darüber hinaus vor Gewichtszunahme und Fettleibigkeit geschützt und zeigten weniger Anzeichen einer Leberentzündung. „Diese Arbeit bestätigt, dass AMPK ein gutes Ziel für die Behandlung von NAFLD ist“, sagt Garcia. „Es ist eine weitere Bestätigung, dass AMPK-Aktivatoren klinisch getestet werden sollten.“ Zusätzlich zu den Auswirkungen auf das Leberfett senkte die AMPK-Aktivierung – obwohl sie auf die Leber beschränkt war – auch die Fettwerte an anderen Stellen im Körper, was darauf hindeutet, dass die von der Leber in den Rest des Körpers freigesetzten Hormone beeinträchtigt wurden. „Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass AMPK möglicherweise eine wirksame Behandlung für eine Vielzahl von Krankheiten beim Menschen sein könnte“, sagt Shaw, der den William R. Brody-Lehrstuhl innehat. Als nächstes planen die Forscher, die AMPK-Aktivierung in einer Vielzahl anderer Gewebe, einschließlich Muskeln, zu untersuchen, wo Wissenschaftler vermutet haben, dass AMPK eine dramatische Wirkung haben könnte. „Über die NAFLD hinaus gibt es umfassendere Fragen, die sich damit befassen, ob die genetische Aktivierung von AMPK bei Muskelübungen das Training nachahmt und ob die Aktivierung von AMPK später im Leben eines Organismus die Lebensspanne verlängern kann“, sagt Shaw. Weitere Forscher an der Studie waren Kristina Hellberg, Amandine Chaix, Sebastien Herzig, Terry Lin, Maxim Shokhirev, Antonio Pinto, Debbie Ross, Alan Saghatelian und Satchidananda Panda vom Salk Institute; Martina Wallace, Mehmet Badur und Christian Metallo von der University of California San Diego; und Lukas Dow von Weill Cornell Medicine. Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Zuschüsse der National Institutes of Health, des Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, der American Cancer Society, des Glenn Center for Aging Research, der American Heart Association und der Philippe Foundation Inc. unterstützt.

DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.036