Salk-Wissenschaftler entdecken Proteinfabriken, die in menschlichen Sprunggenen versteckt sind

Salk-Wissenschaftler entdecken Proteinfabriken, die in menschlichen Sprunggenen versteckt sind

LA JOLLA–Wissenschaftler haben eine bisher unbekannte Quelle genetischer Vielfalt bei Menschen, Schimpansen und den meisten anderen Primaten entdeckt. Diese Vielfalt entsteht durch eine neue Komponente wandernder Abschnitte des genetischen Codes, die als springende Gene bekannt sind.

In einem am 22. Oktober 2015 in veröffentlichten Artikel ZelleSalk-Wissenschaftler berichten, dass sie menschliche und Schimpansen-DNA gefunden haben, die mit Sequenzen des genetischen Codes gespickt ist, den sie ORF0 getauft haben und der sich über springende Gene im gesamten Genom ausbreitet. Die ORF0-Sequenzen können Hunderte oder sogar Tausende bisher unbekannter Proteine ​​produzieren.

Salk-Forscher entdeckten eine neue genetische Komponente namens ORF0, die in der DNA von Menschen, Schimpansen und den meisten anderen Primaten verbreitet ist. Dieses Bild zeigt die Positionen von ORF0 auf den Chromosomen von Menschen und Schimpansen.

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Die Fülle an ORF0-Instanzen im menschlichen Genom legt nahe, dass ORFXNUMX eine wichtige Rolle für die evolutionäre Vielfalt und Flexibilität spielte – und immer noch spielt –, indem es als Mechanismus zur Erzeugung neuer Proteine ​​diente. Die Entdeckung dieser mobilen Proteinfabriken könnte auch Aufschluss über die Ursprünge genetischer Mutationen geben, die für Krebs, psychische Störungen und andere Krankheiten verantwortlich sind.

„Diese Entdeckung zeigt, dass springende Gene eine noch wichtigere Quelle für Variationen im Primatengenom sind, als wir dachten, unabhängig davon, ob man die Ebene verschiedener Arten, verschiedener Menschen oder sogar der verschiedenen Zellen im Körper eines Individuums betrachtet“, sagt er Rusty Gage, leitender Autor des Artikels und Professor bei Salk's Labor für Genetik.

Mit der Sequenzierung des menschlichen Genoms wurde klar, dass springende Gene – mobile genetische Elemente, die Barbara McClintock erstmals Anfang der 1950er Jahre im Mais entdeckte – auch während der menschlichen Evolution vorhanden und hochaktiv waren. Etwa die Hälfte des menschlichen Genoms entstand aus Sequenzen des genetischen Codes, die sich im gesamten Genom bewegten oder zusätzliche Kopien von sich selbst einfügten.

Die evolutionäre Bedeutung springender Gene wurde durch die Ergebnisse einer anderen aktuellen Studie von Gage und Mitarbeitern in Stanford hervorgehoben. Die Forschung nutzte Stammzelltechnologien, die in Gages Labor entwickelt wurden, um zu untersuchen, wie Unterschiede in der Genexpression die Gesichtsstruktur von Menschen und Schimpansen beeinflussen. Die Ergebnisse, über die auch in Cell berichtet wurde, legen nahe, dass springende Gene eine Rolle bei der evolutionären Spaltung zwischen Menschen und anderen Primaten spielten.

In der neueren Studie, die ORF0 aufdeckte, konzentrierten sich Gage und seine Kollegen auf eine Klasse springender Gene, die als LINE-1-Elemente bekannt sind und etwa 17 Prozent des menschlichen Genoms ausmachen. Diese Elemente enthalten alle notwendigen genetischen Mechanismen, um sich selbst und andere Klassen springender Gene ohne fremde Hilfe an eine andere Stelle im Genom zu bewegen.

Bisher ging man davon aus, dass LINE-1-Elemente nur zwei Sequenzen enthalten, die für Proteine ​​kodieren, das Endprodukt von Genen, die in unseren Zellen und Organen vielfältige Funktionen erfüllen. Diese Sequenzen sind als offene Leserahmen (ORF) bekannt, und es wird angenommen, dass die beiden zuvor bekannten Sequenzen ORF1 und ORF2 an der Produktion von Proteinen beteiligt sind, die für die Bewegung von LINE-1-Elementen im Genom wichtig sind.

Rusty Gage und Ahmet Denli

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

In ihrer neuen Studie entdeckten Gage und seine Kollegen einen dritten offenen Leserahmen. Sie nannten es ORF0, basierend auf seiner Position im LINE-1-Element neben ORF1. Die Wissenschaftler fanden ORF0 an etwa 3,500 Stellen in der DNA von Menschen und an etwa 3,000 Stellen im Genom von Schimpansen und den meisten anderen Primaten.

Die Struktur der LINE-1-Elemente ist so, dass beim Verschieben eines Elements an eine andere Stelle die Möglichkeit besteht, dass sich die ORF0-Sequenz mit genetischen Sequenzen an einer neuen Stelle in der DNA vermischt. Das Ergebnis der neuen Gensequenzen kann ein neues Protein sein. Aus evolutionärer Sicht stellt dies eine Möglichkeit dar, völlig neue Moleküle zu erzeugen, die für eine Art von Nutzen sein könnten. Andererseits könnte die Neuordnung einer bestehenden ORF0-Sequenz während eines Sprungs zu einer krankheitsverursachenden Mutation führen.

„Diese Entdeckung zeichnet den Bauplan eines wichtigen Teils der genetischen Maschinerie bei Primaten neu und fügt eine völlig neue Ausrüstung hinzu“, sagt Ahmet Denli, wissenschaftlicher Mitarbeiter in Gages Labor und Erstautor der Studie, die über die Ergebnisse berichtet. „Springende Gene mit ORF0 sind im Grunde Proteinfabriken mit Rädern, und über die Äonen hinweg hat die Evolution den Bus vorangetrieben.“

Nachdem sie nun ORF0 im Primatengenom identifiziert haben, planen Denli, zu bestimmen, wie viele der ORF0-Instanzen tatsächlich für Proteine ​​kodieren, und zu untersuchen, welche Funktion diese Proteine ​​erfüllen.

Die Forscher planen außerdem, das Verhalten von ORF0 bei verschiedenen Zelltypen und Krankheiten zu untersuchen. Ihr besonderes Interesse gilt der Erforschung seiner Rolle bei Krebserkrankungen und neurologischen Erkrankungen wie Schizophrenie, wo frühere Studien darauf hindeuteten, dass springende Gene beteiligt sein könnten.

Weitere Autoren des Artikels sind die Forscher des Salk Institute, Iñigo Narvaiza, Bilal E. Kerman, Monique Pena, Christopher Benner, Maria CN Marchetto, Jolene K. Diedrich, Aaron Aslanian, Jiao Ma, James J. Moresco, Lynne Moore, Tony Jäger und Alan Saghatelian.

Die Forschung wurde unterstützt von der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust, der JPB-Stiftung und der G. Harold und Leila Y. Mathers Wohltätigkeitsstiftung.