Salk-Wissenschaftler entdecken, wie die „Kraftstoffanzeige“ einer Zelle eine gesunde Entwicklung fördert

25. April 2016

Salk-Wissenschaftler entdecken, wie die „Kraftstoffanzeige“ einer Zelle eine gesunde Entwicklung fördert

25. April 2016

LA JOLLA – (25. April 2016) Salk-Wissenschaftler haben enthüllt, dass ein zellulärer „Kraftstoffmesser“, der für die Überwachung und Steuerung der Energieprozesse der Zellen verantwortlich ist, auch eine unerwartete Rolle in der Entwicklung spielt. Diese entscheidende Verbindung könnte Forschern helfen, die Entstehungswege von Krebs und Diabetes besser zu verstehen.

Bei dieser zellulären Brennstoffanzeige handelt es sich um einen Proteinkomplex namens AMPK, der die Energiezufuhr und -abgabe überwacht, um den reibungslosen Betrieb der Zelle sicherzustellen. Wenn AMPK beispielsweise ein Autosensor wäre, könnte er dem Fahrzeug mitteilen, wann es tanken oder die Klimaanlage herunterfahren soll, um Energie zu sparen. Wenn die Brennstoffversorgung der Zelle – Nährstoffe – knapp ist, verlangsamt AMPK das Zellwachstum und verändert ihren Stoffwechsel. Zuvor Salk-Professor Reuben Shaw entdeckte, dass AMPK den beschleunigten Stoffwechsel von Tumoren stoppen und bei Diabetikern die normale Funktion der Leber und anderer Gewebe wiederherstellen kann.

„Obwohl das Interesse an AMPK im Zusammenhang mit Diabetes und Krebs„Offen gesagt war nichts darüber bekannt, wie sich dieser Prozess der Kraftstoffanzeige in verschiedenen Zellpopulationen während der Entwicklung verändert“, sagt Shaw, leitender Autor der Arbeit und Inhaber des William R. Brody-Lehrstuhls. Die Arbeit, die im März 2016 in veröffentlicht wurde, liefert nicht nur neue Einblicke in Stammzelltherapien Gene & Entwicklung, könnte auch dazu beitragen, Krebsbehandlungen zu verbessern.

„Zunächst verwendeten wir die CRISPR-Technologie, um zwei wichtige Komponenten des AMPK-Signalwegs in embryonalen Stammzellen herauszuschneiden“, sagt Nathan Young, wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk und Erstautor der Arbeit. „Zuerst sahen wir keinen Unterschied, aber interessant wurde es, als wir die Zellen zur Differenzierung anregten.“

Normalerweise haben embryonale Stammzellen die Fähigkeit, spezialisiertere Zellen zu erzeugen, die zu einer von drei großen Gruppen gehören, die als Keimschichten bezeichnet werden – dem Endoderm, Ektoderm und Mesoderm –, die sich letztendlich zu allen verschiedenen Zelltypen eines Organismus entwickeln können. Allerdings gelang es den Zellen ohne funktionierenden AMPK-Weg nicht, effizient Endoderm (die innerste Schicht eines Organismus) herzustellen, sondern produzierten stattdessen zu viel Ektoderm (die Schicht, die sich in Haut verwandeln würde).

„Diese Zellen konnten nicht die richtige Wahl treffen“, sagt Shaw. „Dies war der erste Verdacht, dass dieser Stoffwechselweg den Zellen sagt, welche Art von Spezialgewebe sie werden sollen.“

Bemerkenswert war laut den Forschern, als sie die Genexpressionsmuster der AMPK-defizienten Zellen genauer untersuchten. Sie fanden heraus, dass eine große Anzahl herunterregulierter Gene mit einer bestimmten Zellstruktur zusammenhängt: dem Lysosom. Dieses wichtige, in sich geschlossene Organell enthält ätzende Enzyme, die Zellmaterial abbauen, um Bestandteile wiederzuverwenden – das Müllentsorgungs- und Recyclingzentrum der Zelle.

Die Forscher fanden heraus, dass dieser Verlust an Lysosomen auf den Verlust eines Transkriptionsfaktors namens Tfeb zurückzuführen ist, der in Zeiten des Hungers die Expression lysosomaler Gene aktiviert. Durch die einfache Wiedereinführung von Tfeb in die funktionsgestörten Zellen konnte das Team die normale Entwicklung und Differenzierung wiederherstellen.

„Man dachte, dass Lysosomen und AMPK irgendwie miteinander verbunden sind, aber niemand hätte gedacht, dass man keine Lysosomen bekommen würde, wenn man diese Tankanzeige nicht hätte“, sagt Shaw. „Die Verbindung des AMPK-Signalwegs mit Lysosomen wirft die Frage auf, ob dieser Signalweg auch Teil der Anti-Krebs-Signalwege ist.“

Derzeit werden Lysosomen-Inhibitoren in Dutzenden klinischen Studien für Brust-, Lungen-, Bauchspeicheldrüsen- und Gehirnkrebs getestet, auch wenn der genaue Zusammenhang zwischen Lysosomen und Tumoren nicht geklärt ist. „Wir entschlüsseln einige dieser zugrunde liegenden Zusammenhänge, die darauf hinweisen könnten, wann und wie ein Krebsmedikament nützlich sein könnte“, sagt Shaw. „Diese Arbeit könnte auch dazu beitragen, bessere und spezifischere Methoden zur gezielten Bekämpfung von Lysosomen bei Krebs zu entwickeln.“

Weitere Autoren waren Anwesh Kamireddy, Jeanine Van Nostrand, Lillian Eichner, Maxim Nikolaievich Shokhirev und Yelena Dayn Salk Institute. Die Arbeit wurde unterstützt durch die National Institutes of Health und den Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust.