Salk-Wissenschaftler bringen schnelles Gehirnwachstum bei Autismus mit DNA-Schäden in Verbindung

30. Januar 2020

Salk-Wissenschaftler bringen schnelles Gehirnwachstum bei Autismus mit DNA-Schäden in Verbindung

Während der Entwicklung kommt es bei Zellen von Menschen mit Autismus häufig zu Brüchen in der DNA bestimmter Gene

30. Januar 2020

LA JOLLA – Forscher am Salk Institute haben ein einzigartiges Muster von DNA-Schäden entdeckt, das in Gehirnzellen auftritt, die von Personen mit einer makrozephalen Form der Autismus-Spektrum-Störung (ASD) stammen. Die Beobachtung, veröffentlicht in der Zeitschrift Cell Stammzelle, hilft zu erklären, was im Gehirn während der Zellteilung und -entwicklung schief gehen und die Störung verursachen könnte.

„Teilung oder Replikation ist eines der gefährlichsten Dinge, die eine Zelle tun kann“, sagt Salk-Professor Rusty Gage, der leitende Autor der Studie und Präsident des Instituts. „Die meisten DNA-Schäden werden durch einen bemerkenswert effizienten Reparaturprozess repariert, aber Fehler treten auf, wenn die Teilungsrate genetisch oder umweltbedingt verändert wird, was zu langfristigen Funktionsstörungen führen kann.“

ASD, eine Entwicklungsstörung der Kommunikation und des Verhaltens, betrifft etwa 1 von 59 Kindern in den USA. Nach Angaben der Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten. Die Erforschung der zugrunde liegenden Ursachen der Störung sowie möglicher Behandlungen verlief nur langsam.

Im Jahr 2016 entdeckten Gage und seine Kollegen, dass Hirnstammzellen von Menschen mit der makrozephalen Form von Autismus stammen wuchs schneller als Zellen von nicht betroffenen Personen. (Gehirnstammzellen sind Vorläufer spezialisierterer Zelltypen wie Neuronen.) Der Befund erklärt teilweise, warum viele Menschen mit ASS auch an Makrozephalie oder ungewöhnlich großen Köpfen leiden: Eine stärkere Proliferation von Hirnstammzellen während der Entwicklung kann dazu führen zu größeren Gehirnen.

In der neuen Forschung untersuchten Gage und seine Kollegen erneut diese neuralen Vorläuferzellen (NPCs). Da sich alle Zelltypen während der Embryonalentwicklung vermehren und reifen, ist es normal, dass sich in ihren sich schnell replizierenden DNA-Strängen kleine Fehler ansammeln, von denen die meisten korrigiert werden und niemals Schaden anrichten. Die Forscher fragten sich, ob dieser DNA-Schaden, der während des Replikationsstresses auftrat, häufiger bei sich schnell teilenden neuronalen Vorläufern von Menschen mit Autismus auftrat.

Die Forscher sammelten Hautzellen von Personen mit ASD und Makrozephalie sowie von neurotypischen Personen (ohne ASD) und verwendeten Stammzell-Reprogrammierungstechnologie, um die Zellen jeder Person in NPCs umzuwandeln.

Gages Team nutzte eine chemische Verbindung, um Replikationsstress bei den NPCs auszulösen, die von Menschen ohne Autismus stammten, und untersuchte, wo sich DNA-Schäden am wahrscheinlichsten ansammelten. Sie verglichen diesen induzierten Schaden in Zellen von Personen ohne Autismus mit der natürlichen Anhäufung von DNA-Schäden in den Zellen von Menschen mit Autismus. Die NPCs von autistischen Personen wiesen ein erhöhtes Maß an DNA-Schäden auf, die in 36 derselben Gene gehäuft waren, die auch in gesunden Zellen, die Replikationsstress ausgesetzt waren, geschädigt worden waren. Und 20 der Gene wurden zuvor in separaten genetischen Studien mit Autismus in Verbindung gebracht.

„Die neuen Ergebnisse zeigen uns, dass sich Zellen von Menschen mit makrozephalem Autismus nicht nur stärker vermehren, sondern auf natürliche Weise auch mehr Replikationsstress erfahren“, sagt Meiyan Wang, ein Doktorand im Gage-Labor und Erstautor der neuen Arbeit.

Die schnelle Verbreitung von NPCs könne sowohl zu Makrozephalie als auch zu zellulärem Stress führen, der DNA-Schäden begünstige, sagt sie. Dieser Schaden könnte eine Quelle für Mutationen im Zusammenhang mit ASD sein. Während die in der Studie verwendete Technologie den Forschern Aufschluss darüber gab, wo DNA-Schäden auftraten, wissen sie nicht, wie viel von diesem Schaden repariert wurde, bevor die Zellen zu erwachsenen Neuronen heranreiften, und wie viel davon zu dauerhaften Mutationen führte.

„Wir möchten genauer untersuchen, wie sich Replikationsstress und DNA-Schäden langfristig auf die neuronale Funktion auswirken und ob erwachsene Neuronen, die aus diesen Stammzellen entstehen, mehr Mutationen als üblich aufweisen“, sagt Wang.

Weitere Forscher an der Arbeit waren Christina Lim, Iryna Gallina, Sara Marshall und Maria Marchetto von Salk und Pei-Chi Wei sowie Frederick Alt vom Boston Children's Hospital.

Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Zuschüsse des California Institute for Regenerative Medicine unterstützt, einem Preis der AHA-Allen-Initiative für Gehirngesundheit und kognitive Beeinträchtigung, der gemeinsam von der American Heart Association und der Paul G. Allen Frontiers Group, den National Institutes of Health, vergeben wurde , die JPB Foundation, der Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, Annette C. Merle-Smith, die Robert and Mary Jane Engmann Foundation, der March of Dimes, die Harvard Brain Initiative, die Charles H. Hood Foundation, die Charles A. King Trust Postdoctoral Research Fellowship Program, Bank of America und das Howard Hughes Medical Institute.

DOI: 10.1016 / j.stem.2019.12.013