13. Dezember 2023
Forscher bei Salk katalogisieren alle chemischen Veränderungen der genetischen Struktur, die das Zellverhalten im Gehirn von Mäusen steuern, und erstellen so den detailliertesten Atlas aller Zeiten über die Vielfalt und Verbindungen von Neuronen im Gehirn von Mäusen
Forscher bei Salk katalogisieren alle chemischen Veränderungen der genetischen Struktur, die das Zellverhalten im Gehirn von Mäusen steuern, und erstellen so den detailliertesten Atlas aller Zeiten über die Vielfalt und Verbindungen von Neuronen im Gehirn von Mäusen
LA JOLLA – Forscher des Salk Institute analysierten im Rahmen einer weltweiten Initiative zur Revolutionierung des wissenschaftlichen Verständnisses des Gehirns mehr als 2 Millionen Gehirnzellen von Mäusen, um den vollständigsten Atlas des Mausgehirns aller Zeiten zusammenzustellen. Ihre Arbeit wurde am 13. Dezember 2023 in einer Sonderausgabe von veröffentlicht Natur, beschreibt nicht nur die Tausenden von Zelltypen, die im Gehirn vorhanden sind, sondern auch, wie diese Zellen miteinander verbunden sind und welche Gene und Regulierungsprogramme in jeder Zelle aktiv sind.
Die Bemühungen wurden von den National Institutes of Health koordiniert Hirnforschung durch Förderung der Initiative „Innovative Neurotechnologies®“.Oder das BRAIN Initiative®, das letztendlich darauf abzielt, ein neues, dynamisches Bild des Gehirns von Säugetieren zu erstellen.
„Mit dieser Arbeit haben wir nicht nur viele Informationen darüber gewonnen, aus welchen Zellen das Gehirn von Mäusen besteht, sondern auch darüber, wie Gene in diesen Zellen reguliert werden und wie dies die Funktionen der Zellen steuert“, sagt Salk-Professor und Vorsitzender des International Council in Genetik und Forscher des Howard Hughes Medical Institute Josef Ecker, der zu vier der neuen Artikel beigetragen hat. „Wenn man diesen epigenombasierten Zellatlas nimmt und sich mit genetischen Varianten befasst, von denen bekannt ist, dass sie beim Menschen Krankheiten verursachen, erhält man neue Erkenntnisse darüber, welche Zelltypen möglicherweise am anfälligsten für die Krankheit sind.“
Die NIH BRAIN-Initiative wurde 2014 ins Leben gerufen und hat Forschern mehr als 3 Milliarden US-Dollar an Fördermitteln zur Verfügung gestellt, um transformative Technologien zu entwickeln und diese in der Hirnforschung anzuwenden.
Im Jahr 2021 stellten von der BRAIN-Initiative unterstützte Forscher – darunter Teams bei Salk – ihre Ergebnisse vor der erste Entwurf des Mäusegehirnatlas, das neue Werkzeuge zur Charakterisierung von Neuronen entwickelte und diese Werkzeuge auf kleine Abschnitte des Mausgehirns anwendete. Anfang dieses Jahres wurden viele der gleichen Techniken angewendet Erstellen Sie einen ersten Atlas des menschlichen Gehirns. In der neuesten Arbeit erweiterten die Forscher die Anzahl der untersuchten Zellen und die einbezogenen Bereiche des Mausgehirns und verwendeten neue Einzelzelltechnologien, die erst in den letzten Jahren entstanden sind.
„Das ist das gesamte Gehirn, was noch nie zuvor durchgeführt wurde“, sagt Professor Edward Callaway, ein leitender Autor von zwei der neuen Artikel. „Es gibt Ideen und Prinzipien, die sich aus der Betrachtung des gesamten Gehirns ergeben, die man nicht kennt, wenn man jeweils nur einen Teil davon betrachtet.“
Um anderen Forschern, die das Gehirn von Mäusen untersuchen, zu helfen, sind die neuen Daten über eine Online-Plattform öffentlich verfügbar, die nicht nur in einer Datenbank durchsucht, sondern auch mit dem künstlichen Intelligenztool ChatGPT abgefragt werden kann.
„Es gibt eine unglaublich große Gemeinschaft von Menschen, die Mäuse als Modellorganismen verwenden, und dies gibt ihnen ein unglaublich leistungsfähiges neues Werkzeug für ihre Forschung mit dem Mausgehirn“, fügt er hinzu Margarita Behrens, ein Salk-Forschungsprofessor, der an allen vier neuen Arbeiten beteiligt war.
Die Sonderausgabe von Nature enthält insgesamt zehn Artikel der NIH BRAIN Initiative, darunter vier von Salk-Forschern mitverfasste Artikel, die die Zellen des Mäusegehirns und ihre Verbindungen beschreiben. Zu den Highlights dieser vier Artikel gehören:
Einzelzell-DNA-Methylierungsatlas
Um alle Zelltypen im Gehirn von Mäusen zu bestimmen, verwendeten die Salk-Forscher modernste Techniken, die jeweils eine einzelne Gehirnzelle analysieren. Diese Einzelzellmethoden untersuchten sowohl die dreidimensionale Struktur der DNA in Zellen als auch das Muster der an die DNA gebundenen chemischen Methylgruppen – zwei unterschiedliche Arten, wie Gene von Zellen gesteuert werden. Im Jahr 2019 Eckers Laborgruppe Pionieransätze zur gleichzeitigen Durchführung dieser beiden MessungenDamit können Forscher nicht nur herausfinden, welche genetischen Programme in verschiedenen Zelltypen aktiviert werden, sondern auch, wie diese Programme ein- und ausgeschaltet werden.
Das Team fand Beispiele für Gene, die in unterschiedlichen Zelltypen, aber auf unterschiedliche Weise aktiviert wurden – etwa durch die Möglichkeit, ein Licht mit zwei verschiedenen Schaltern ein- oder auszuschalten. Das Verständnis dieser überlappenden molekularen Schaltkreise erleichtert es Forschern, neue Wege zu entwickeln, um bei Erkrankungen des Gehirns einzugreifen.
„Wenn man alle regulatorischen Elemente versteht, die in diesen Zelltypen wichtig sind, kann man auch beginnen, die Entwicklungsverläufe der Zellen zu verstehen, was für das Verständnis neurologischer Entwicklungsstörungen wie Autismus und Schizophrenie von entscheidender Bedeutung ist“, sagt Hanqing Liu, ein Postdoktorand in Eckers Labor und Erstautor dieser Arbeit.
Die Forscher machten auch neue Erkenntnisse darüber, in welchen Bereichen des Gehirns welche Zelltypen vorkommen. Und als sie diese Zelltypen katalogisierten, stellten sie außerdem fest, dass der Hirnstamm und das Mittelhirn weitaus mehr Zelltypen aufweisen als die viel größere Großhirnrinde – was darauf hindeutet, dass diese kleineren Teile des Gehirns sich möglicherweise entwickelt haben, um mehr Funktionen zu erfüllen.
Weitere Autoren dieses Artikels sind Qiurui Zeng, Jingtian Zhou, Anna Bartlett, Bang-An Wang, Peter Berube, Wei Tian, Mia Kenworthy, Jordan Altshul, Joseph Nery, Huaming Chen, Rosa Castanon, Jacinta Lucero, Julia Osteen, Antonio Pinto- Duarte, Jasper Lee, Jon Rink, Silvia Cho, Nora Emerson, Michael Nunn, Carolyn O'Connor und Jesse Dixon von Salk; Yang Eric Li, Songpeng Zu und Bing Ren von der UC San Diego; Zhanghao Wu und Ion Stoica von der UC Berkley; Zizhen Yao, Kimberly Smith, Bosiljka Tasic und Hongkui Zeng vom Allen Institute; und Chongyuan Luo von der UC Los Angeles.
Einzelzell-Chromatinkarten
Eine weitere Möglichkeit, die Struktur der DNA indirekt zu bestimmen und welche Abschnitte des genetischen Materials von Zellen aktiv genutzt werden, besteht darin, zu testen, welche DNA für andere Moleküle, die sich daran binden können, physisch zugänglich ist. Mit diesem Ansatz, der als Chromatin-Zugänglichkeit bezeichnet wird, kartierten Forscher unter der Leitung von Bing Ren von der UC San Diego – darunter Salks Ecker und Behrens – die Struktur der DNA in 2.3 Millionen einzelnen Gehirnzellen von 117 Mäusen.
Anschließend nutzte die Gruppe künstliche Intelligenz, um anhand dieser Muster der Chromatin-Zugänglichkeit vorherzusagen, welche Teile der DNA als übergeordnete Regulatoren des Zellzustands fungierten. Viele der von ihnen identifizierten regulatorischen Elemente befanden sich in DNA-Abschnitten, die bereits mit Erkrankungen des menschlichen Gehirns in Verbindung gebracht wurden; Das neue Wissen darüber, welche Zelltypen genau welche regulatorischen Elemente verwenden, kann dabei helfen, herauszufinden, welche Zellen an welchen Krankheiten beteiligt sind.
Weitere Autoren dieses Artikels sind die Co-Erstautoren Songpeng Zu, Yang Eric Li und Kangli Wang von der UC San Diego; Ethan Armand, Sainath Mamde, Maria Luisa Amaral, Yuelai Wang, Andre Chu, Yang Xie, Michael Miller, Jie Xu, Zhaoning Wang, Kai Zhang, Bojing Jia, Xiaomeng Hou, Lin Lin, Qian Yang, Seoyeon Lee, Bin Li, Samantha Kuan, Zihan Wang, Jingbo Shang, Allen Wang und Sebastian Preissl von der UC San Diego, Hanqing Liu, Jingtian Zhou, Antonio Pinto-Duarte, Jacinta Lucero, Julia Osteen und Michael Nunn von Salk; und Kimberly Smith, Bosiljka Tasic, Zizhen Yao und Hongkui Zeng vom Allen Institute.
Neuronenprojektionen und Verbindungen
In einem anderen von Behrens, Callaway und Ecker gemeinsam verfassten Artikel kartierten Forscher Verbindungen zwischen Neuronen im gesamten Mausgehirn. Anschließend analysierten sie, wie diese Karten mit den Methylierungsmustern innerhalb der Zellen verglichen wurden. Dadurch konnten sie herausfinden, welche Gene dafür verantwortlich sind, Neuronen zu welchen Bereichen des Gehirns zu leiten.
„Wir haben bestimmte Regeln entdeckt, die bestimmen, wohin eine Zelle auf der Grundlage ihrer DNA-Methylierungsmuster projiziert“, sagt Jingtian Zhou, Postdoktorand in Eckers Labor und Co-Erstautor der Arbeit.
Die Verbindungen zwischen Neuronen sind für ihre Funktion von entscheidender Bedeutung, und dieses neue Regelwerk könnte Forschern dabei helfen, zu untersuchen, was bei Krankheiten schiefläuft.
Zu den weiteren Autoren dieses Artikels gehören der Co-Erstautor Zhuzhu Zhang von Salk; May Wu, Hangqing Liu, Yan Pang, Anna Bartlett, Wubin Ding, Angeline Rivkin, Will Lagos, Elora Williams, Cheng-Ta Lee, Paula Assakura Miyazaki, Andrew Aldridge, Qiurui Zeng, JL Angelo Salida, Naomi Claffey, Michelle Liem, Conor Fitzpatrick, Lara Boggeman, Jordan Altshul, Mia Kenworthy, Cynthia Valadon, Joseph Nery, Rosa Castanon, Neelakshi Patne, Minh Vu, Mohammed Rashid, Matthew Jacobs, Tony Ito, Julia Osteen, Nora Emerson, Jasper Lee, Silvia Cho, Jon Rink, Hsiang-Hsuan Huang, António Pinto-Duarte, Bertha Dominguez, Jared Smith, Carolyn O'Connor und Kuo-Fen Lee von Salk; Zhihao Peng von der Nanchang-Universität in China; Zizhen Yao, Kimberly Smith, Bosiljka Tasic und Hongkui Zeng vom Allen Institute; Shengbo Chen von der Henan-Universität in China; Eran Mukamel von der UC San Diego; und Xin Jin von der East China Normal University in China und der New York University Shanghai.
Vergleich der motorischen Kortexe von Mäusen, Affen und Menschen
Der motorische Kortex ist der Teil des Gehirns von Säugetieren, der an der Planung und Ausführung willkürlicher Körperbewegungen beteiligt ist. Forscher unter der Leitung von Behrens, Ecker und Ren untersuchten die Methylierungsmuster und die DNA-Struktur in mehr als 200,000 Zellen aus dem motorischen Kortex von Menschen, Mäusen und nichtmenschlichen Primaten, um besser zu verstehen, wie sich motorische Kortexzellen im Laufe der menschlichen Evolution verändert haben.
Sie konnten Zusammenhänge zwischen der Entwicklung bestimmter regulatorischer Proteine und der Entwicklung der Expressionsmuster von Genen erkennen. Sie fanden außerdem heraus, dass fast 80 Prozent der regulatorischen Elemente, die nur beim Menschen vorkommen, transponierbare Elemente sind – kleine, mobile DNA-Abschnitte, die ihre Position innerhalb des Genoms leicht ändern können.
Weitere Autoren dieses Artikels sind die Co-Erstautoren Nathan Zemke und Ethan Armand von der UC San Diego; Wenliang Wang, Jingtian Zhou, Hanqing Liu, Wei Tian, Joseph Nery, Rosa Castanon, Anna Bartlett, Julia Osteen, Jonathan Rink und Edward Callaway von Salk; Seoyeon Lee, Yang Eric Li, Lei Chang, Keyi Dong, Hannah Indralingam, Yang Xie und Michael Miller von der UC San Diego; Daofeng Li, Xiaoyu Zhuo, Vincent Xu und Ting Wang von der Washington University in Missouri; Fenna Krienen von der Princeton University und der Harvard Medical School; Qiangge Zhang und Guoping Feng vom Broad Institute und MIT; Steven McCarroll von der Harvard Medical School und dem Broad Institute; und Naz Taskin, Jonathan Ting und Ed Lein vom Allen Institute und der University of Washington in Seattle.
Zusammenfassung
„Ich denke, im Allgemeinen dient dieses Gesamtpaket als Blaupause für zukünftige Studien anderer Menschen“, sagt Callaway, ebenfalls Inhaber des Vincent J. Coates-Lehrstuhls für Molekulare Neurobiologie an der Salk. „Jemand, der einen bestimmten Zelltyp untersucht, kann sich jetzt unsere Daten ansehen und sehen, wie diese Zellen miteinander verbunden sind und wie sie reguliert werden. Es ist eine Ressource, die es den Menschen ermöglicht, ihre eigenen Fragen zu stellen.“
Die Arbeit wurde von der National Institutes of Health BRAIN Initiative (U19MH11483, U19MH114831-04s1, 5U01MH121282, UM1HG011585, U19MH114830) unterstützt.
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Zeitschriftentitel: Natur
Papiertitel: Einzelzell-DNA-Methylom und 3D-Multiom-Atlas des Gehirns erwachsener Mäuse
Autoren: Hanqing Liu, Qiurui Zeng, Jingtian Zhou, Anna Bartlett, Bang-An Wang, Peter Berube, Wei Tian, Mia Kenworthy, Jordan Altshul, Joseph R. Nery, Huaming Chen, Rosa G. Castanon, Songpeng Zu, Yang Eric Li, Jacinta Lucero, Julia K. Osteen, António Pinto-Duarte, Jasper Lee, Jon Rink, Silvia Cho, Nora Emerson, Michael Nunn, Carolyn O'Connor, Zhanghao Wu, Ion Stoica, Zizhen Yao, Kimberly A. Smith, Bosiljka Tasic, Chongyuan Luo, Jesse R. Dixon, Hongkui Zeng, Bing Ren, M. Margarita Behrens, Joseph R. Ecker
DOI: 10.1038/s41586-019-0000-0
Zeitschriftentitel: Natur
Papiertitel: Einzelzellanalyse der Chromatinzugänglichkeit im Gehirn erwachsener Mäuse
Autoren: Songpeng Zu, Yang Eric Li, Kangli Wang, Ethan Armand, Sainath Mamde, Maria Luisa Amaral, Yuelai Wang, Andre Chu, Yang Xie, Michael Miller, Jie Xu, Zhaoning Wang, Kai Zhang, Bojing Jia, Xiaomeng Hou, Lin Lin, Qian Yang, Seoyeon Lee, Bin Li, Samantha Kuan, Hanqing Liu, Jingtian Zhou, Antonio Pinto-Duarte, Jacinta Lucero, Julia Osteen, Michael Nunn, Kimberly A. Smith, Bosiljka Tasic, Zizhen Yao, Hongkui Zeng, Zihan Wang, Jingbo Shang, M. Margarita Behrens, Joseph R. Ecker, Allen Wang, Sebastian Preissl, Bing Ren
DOI: 10.1038/s41586-023-06824-9
Zeitschriftentitel: Natur
Papiertitel: Gehirnweite Korrespondenz zwischen neuronaler Epigenomik und Fernprojektionen
Autoren: Jingtian Zhou, Zhuzhu Zhang, May Wu, Hanqing Liu, Yan Pang, Anna Bartlett, Zhihao Peng, Wubin Ding, Angeline Rivkin, Will N. Lagos, Elora Williams, Cheng-Ta Lee, Paula Assakura Miyazaki, Andrew Aldridge, Qiurui Zeng, JL Angelo Salinda, Naomi Claffey, Michelle Liem, Conor Fitzpatrick, Lara Boggeman, Zizhen Yao, Kimberly A. Smith, Bosiljka Tasic, Jordan Altshul, Mia A. Kenworthy, Cynthia Valadon, Joseph R. Nery, Rosa G. Castanon, Neelakshi S . Patne, Minh Vu, Mohammad Rashid, Matthew Jacobs, Tony Ito, Julia Osteen, Nora Emerson, Jasper Lee, Silvia Cho, Jon Rink, Hsiang-Hsuan Huang, António Pinto-Duarte, Bertha Dominguez, Jared B. Smith, Carolyn O „Connor, Hongkui Zeng, Shengbo Chen, Kuo-Fen Lee, Eran A. Mukamel, Xin Jin, M. Margarita Behrens, Joseph R. Ecker, Edward M. Callaway
DOI: 10.1038/s41586-019-0000-0
Zeitschriftentitel: Natur
Papiertitel: Konservierte und divergente Genregulationsprogramme des Neokortex von Säugetieren
Autoren: Nathan R. Zemke, Ethan J. Armand, Wenliang Wang, Seoyeon Lee, Jingtian Zhou, Yang Eric Li, Hanqing Liu, Wei Tian, Joseph R. Nery, Rosa G. Castanon, Anna Bartlett, Julia K. Osteen, Daofeng Li, Xiaoyu Zhuo, Vincent . Callaway, Ting Wang, Ed S. Lein, M. Margarita Behrens, Joseph R. Ecker, Bing Ren
DOI: 10.1038/s41586-023-06819-6
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Die Geheimnisse des Lebens selbst zu entschlüsseln, ist die treibende Kraft hinter dem Salk Institute. Unser Team aus erstklassigen, preisgekrönten Wissenschaftlern verschiebt die Grenzen des Wissens in Bereichen wie Neurowissenschaften, Krebsforschung, Alterung, Immunbiologie, Pflanzenbiologie, Computerbiologie und mehr. Das von Jonas Salk, dem Entwickler des ersten sicheren und wirksamen Polio-Impfstoffs, gegründete Institut ist eine unabhängige, gemeinnützige Forschungsorganisation und ein architektonisches Wahrzeichen: klein durch Wahl, intim von Natur aus und furchtlos angesichts jeder Herausforderung.
