Salk-Forscher zeichnen die Epigenomik von Stammzellen auf, die die frühe menschliche Entwicklung nachahmen

Salk-Forscher zeichnen die Epigenomik von Stammzellen auf, die die frühe menschliche Entwicklung nachahmen

Eine gemeinsame Studie wird dazu beitragen, Hürden bei der Verwendung von Stammzellen zur Behandlung von Krankheiten und Verletzungen zu überwinden

LA JOLLA, CA – Wissenschaftler wissen seit langem, dass Kontrollmechanismen, die zusammen als „Epigenetik“ bezeichnet werden, eine entscheidende Rolle in der menschlichen Entwicklung spielen. Sie wussten jedoch nicht genau, wie Veränderungen in dieser zusätzlichen Schicht biochemischer Anweisungen in der DNA zur Entwicklung beitragen.

Nun hat eine multiinstitutionelle Gruppe von Wissenschaftlern, darunter mehrere vom Salk Institute for Biological Studies, in der ersten umfassenden Analyse epigenetischer Veränderungen, die während der Entwicklung auftreten, herausgefunden, wie Modifikationen wichtiger epigenetischer Marker menschliche embryonale Stammzellen bei ihrer Differenzierung beeinflussen spezialisierte Zellen im Körper. Die Ergebnisse wurden am 9. Mai 2013 in veröffentlicht Zelle.

„Unsere Erkenntnisse helfen uns, Prozesse zu verstehen, die während der frühen menschlichen Entwicklung und der Differenzierung einer Stammzelle in spezialisierte Zellen ablaufen, die letztendlich Gewebe im Körper bilden“, sagt Co-Hauptautor Joseph R. Ecker, ein Professor und Direktor von Salk's Labor für Pflanzenmolekular- und Zellbiologie und Inhaber des Lehrstuhls für Genetik des Salk International Council.

Joseph R. Ecker
Labor für Pflanzenmolekular- und Zellbiologie
Howard Hughes Medical Institute und Forscher der Gordon and Betty Moore Foundation
Vorsitzender des Salk International Council für Genetik

Bilder: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Wissenschaftler haben festgestellt, dass das in der DNA kodierte Genexpressionsprogramm von Proteinen ausgeführt wird, die an regulatorische Gene binden und die Genexpression als Reaktion auf Umweltreize modulieren. Immer mehr Beweise zeigen nun, dass die Aufrechterhaltung dieses Prozesses von epigenetischen Markierungen wie DNA-Methylierung und Chromatinmodifikationen abhängt, biochemischen Prozessen, die die Genexpression verändern, wenn sich Zellen teilen und von embryonalen Stammzellen in bestimmte Gewebe differenzieren. Epigenetische Modifikationen – zusammenfassend als Epigenom bekannt – steuern, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden, ohne die Buchstaben des DNA-Alphabets (ATCG) zu ändern, und bieten Zellen ein zusätzliches Werkzeug zur Feinabstimmung, wie Gene die Zellmaschinerie steuern.

In ihrer Studie untersuchten die Salk-Forscher und ihre Mitarbeiter aus mehreren renommierten Forschungseinrichtungen in den Vereinigten Staaten den Anfangszustand von Zellen, bevor und nachdem sie sich zu bestimmten Zelltypen entwickelten. Ausgehend von einem einzelnen Zelltyp – der menschlichen embryonalen Stammzelle H1, der bisher am häufigsten untersuchten Stammzelllinie – verfolgte das Team das Epigenom der Zellen von der Entwicklung bis zu verschiedenen Zellzuständen und untersuchte die Dynamik der Veränderungen epigenetischer Markierungen von einem Zustand aus zum anderen. Waren sie methyliert, ein wesentlicher Prozess für die normale Entwicklung, oder unmethyliert? Was ist mit den Zellen während der Entwicklung passiert? Welche regulatorischen Prozesse fanden in der Zelllinie statt?

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass Abschnitte der DNA, die regulatorische Gene aktivieren, die wiederum die Aktivität anderer Gene steuern, tendenziell unterschiedliche Mengen an Buchstaben des DNA-Alphabets aufweisen, insbesondere „C“ und „G“, je nachdem, wo diese regulatorischen Gene sind während der Entwicklung aktiviert. Darüber hinaus befinden sich regulatorische Gene, die die frühe Entwicklung steuern, häufig auf DNA-Abschnitten, die als Methylierungstäler (DMVs) bezeichnet werden und im Allgemeinen reich an CG sind und keine epigenetischen chemischen Modifikationen aufweisen, die als Methylierung bezeichnet werden. Folglich müssen diese Gene durch einen anderen epigenetischen Mechanismus reguliert werden, bei dem es sich nach Ansicht der Autoren um chemische Veränderungen, sogenannte Chromatinmodifikationen, handelt. Chromatin ist die Materialmasse – DNA und Proteine ​​– im Zellkern, die bei der Steuerung der Genexpression hilft.

Andererseits neigen Gene, die in reiferen Zellen aktiv sind, deren Gewebetyp bereits bestimmt ist, dazu, CG-arm zu sein und durch DNA-Methylierung reguliert zu werden. Die Ergebnisse legen nahe, dass unterschiedliche epigenetische Mechanismen die frühen und späten Stadien der Differenzierung embryonaler Stammzellen regulieren.

„Epigenomische Studien darüber, wie sich Stammzellen in verschiedene Zelltypen differenzieren, sind eine großartige Möglichkeit, die frühe Entwicklung von Tieren zu verstehen“, sagt Ecker, der auch am Howard Hughes Medical Institute und Forscher der Gordon and Betty Moore Foundation tätig ist. „Wenn wir verstehen, wie die Abstammungslinien dieser Zellen entstehen, können wir verstehen, ob bei der Differenzierung etwas richtig oder falsch läuft. Es handelt sich um eine sehr grundlegende Studie, aber sie hat Auswirkungen auf die Produktion qualitativ hochwertiger Zelltypen für verschiedene Therapien.“

Beispielsweise sagt Matthew Schultz, ein Doktorand in Eckers Labor: „Das Verständnis, wie die Entwicklung normal abläuft, könnte uns Hinweise darauf geben, wie wir den Prozess umkehren und normale erwachsene Zellen in Stammzellen umwandeln können, um Gewebe zu regenerieren.“

Ein Bereich, in dem die Erkenntnisse hilfreich sein könnten, ist die Untersuchung der Tumorentwicklung. In normalem Gewebe sind DMVs unmethyliert, aber bei Krebs, insbesondere Brust-, Dickdarm- und Lungenkrebs, sind sie hypermethyliert, was laut Ecker darauf hindeutet, dass Veränderungen in der DNA-Methylierungsmaschinerie ein wichtiger Mechanismus sein könnten, der die Tumorentwicklung unterstützt. Er sagt, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um ein besseres Verständnis dieses Prozesses zu entwickeln.

Weitere Forscher an der Studie waren Matthew D. Schultz, Ryan Lister, Joseph R. Nery, Mark A. Urich und Huaming Chen vom Salk Institute; Wei Xie, Nisha Rajagopal, R. David Hawkins, Danny Leung, Ah Young Lee, Audrey Kim, Samantha Kuan, Chia-an Yen, Sarit Klugman, Lee E. Edsall, Ulrich Wagner, Yan Li, Zhen Ye und Bing Ren von der Ludwig-Institut für Krebsforschung; Zhonggang Hou, Shulan Tian, ​​Scott A. Swanson, Jiuchun Zhang, Pengzhi Yu, Nicholas E. Propson, Jessica E. Antosiewicz-Bourget, Ron Stewart und James A. Thomson vom Morgridge Institute for Research; Pradipta Ray Ashwinikumar Kulkarni, Zhenyu Xuan, Wen-Yu Chung und Michael Q. Zhang von der University of Texas in Dallas; John W. Whitaker, Hongbo Yang, Tao Wang, Yun Zhu, Neil C. Chi und Wei Wang von der University of California, San Diego; und Kran Suknuntha und Igor Sluvkin von der University of Wisconsin.

Die Studie wurde unterstützt von der Epigenome-Roadmap-Projekt der National Institutes of Health, hat das Nationales Institut für Herz, Lunge und Blutund die American Heart Association.

Über das Salk Institute
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.