Salk-Forscher finden einen neuen Weg, den Blutzuckerspiegel unabhängig von Insulin zu regulieren

Salk-Forscher finden einen neuen Weg, den Blutzuckerspiegel unabhängig von Insulin zu regulieren

Neuer molekularer Weg kontrolliert den Blutzucker und umgeht so die Insulinresistenz

LA JOLLA – Die Entdeckung von Insulin vor 100 Jahren öffnete eine Tür, die für Millionen von Menschen mit Diabetes zu Leben und Hoffnung führen würde. Seitdem gilt Insulin, das in der Bauchspeicheldrüse produziert wird, als das wichtigste Mittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch hohen Blutzuckerspiegel (Glukose) gekennzeichnet sind, wie etwa Diabetes. Jetzt haben Salk-Wissenschaftler ein zweites Molekül entdeckt, das im Fettgewebe produziert wird und wie Insulin auch den Blutzucker wirksam und schnell reguliert. Ihre Erkenntnisse könnten zur Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung von Diabetes führen und legen auch den Grundstein für vielversprechende neue Wege in der Stoffwechselforschung.

Die Studie, die veröffentlicht wurde Cell Metabolism am 4. Januar 2022 zeigt, dass ein Hormon namens FGF1 den Blutzucker reguliert, indem es den Fettabbau (Lipolyse) hemmt. Wie Insulin kontrolliert FGF1 den Blutzucker, indem es die Lipolyse hemmt, die beiden Hormone tun dies jedoch auf unterschiedliche Weise. Wichtig ist, dass dieser Unterschied es ermöglichen könnte, FGF1 zur sicheren und erfolgreichen Senkung des Blutzuckers bei Menschen mit Insulinresistenz einzusetzen.

„Die Suche nach einem zweiten Hormon, das die Lipolyse unterdrückt und den Glukosespiegel senkt, ist ein wissenschaftlicher Durchbruch“, sagt Co-Hauptautor und Professor Ronald Evans, Inhaber des March of Dimes-Lehrstuhls für Molekular- und Entwicklungsbiologie. „Wir haben einen neuen Akteur bei der Regulierung der Fettlipolyse identifiziert, der uns helfen wird zu verstehen, wie die Energiespeicher im Körper verwaltet werden.“

Wenn wir essen, gelangen energiereiche Fette und Glukose in den Blutkreislauf. Insulin transportiert diese Nährstoffe normalerweise zu den Zellen in den Muskeln und im Fettgewebe, wo sie entweder sofort verwendet oder für eine spätere Verwendung gespeichert werden. Bei Menschen mit Insulinresistenz wird Glukose nicht effizient aus dem Blut entfernt und eine höhere Lipolyse erhöht den Fettsäurespiegel. Diese zusätzlichen Fettsäuren beschleunigen die Glukoseproduktion in der Leber und verstärken den ohnehin schon hohen Glukosespiegel. Darüber hinaus reichern sich Fettsäuren in den Organen an und verstärken die Insulinresistenz – Merkmale von Diabetes und Fettleibigkeit.

Zuvor hatte das Labor gezeigt, dass die Injektion von FGF1 den Blutzuckerspiegel bei Mäusen drastisch senkte und dass eine chronische FGF1-Behandlung die Insulinresistenz linderte. Doch wie es funktionierte, blieb ein Rätsel.

In der aktuellen Arbeit untersuchte das Team die Mechanismen hinter diesen Phänomenen und wie sie miteinander verknüpft sind. Erstens zeigten sie, dass FGF1 wie Insulin die Lipolyse unterdrückt. Dann zeigten sie, dass FGF1 wie Insulin die Glukoseproduktion in der Leber reguliert. Diese Ähnlichkeiten veranlassten die Gruppe zu der Frage, ob FGF1 und Insulin dieselben Signalwege (Kommunikationswege) zur Regulierung des Blutzuckers nutzen.

Es war bereits bekannt, dass Insulin die Lipolyse durch PDE3B unterdrückt, ein Enzym, das einen Signalweg initiiert. Daher testete das Team eine ganze Reihe ähnlicher Enzyme, wobei PDE3B ganz oben auf der Liste stand. Sie waren überrascht, als sie herausfanden, dass FGF1 einen anderen Weg nutzt – PDE4.

„Dieser Mechanismus ist im Grunde eine zweite Schleife mit allen Vorteilen eines parallelen Weges. Bei einer Insulinresistenz ist die Insulinsignalisierung beeinträchtigt. Wenn jedoch bei einer anderen Signalkaskade die eine nicht funktioniert, kann die andere funktionieren. Auf diese Weise haben Sie immer noch die Kontrolle über die Lipolyse und die Blutzuckerregulierung“, sagt Erstautor Gencer Sancar, ein Postdoktorand im Evans-Labor.

Die Entdeckung des PDE4-Signalwegs eröffnet neue Möglichkeiten für die Arzneimittelentwicklung und Grundlagenforschung mit Schwerpunkt auf hohem Blutzucker (Hyperglykämie) und Insulinresistenz. Die Wissenschaftler wollen unbedingt die Möglichkeit untersuchen, FGF1 zu modifizieren, um die PDE4-Aktivität zu verbessern. Ein anderer Weg besteht darin, mehrere Punkte im Signalweg anzugreifen, bevor PDE4 aktiviert wird.

„Die einzigartige Fähigkeit von FGF1, bei insulinresistenten diabetischen Mäusen eine anhaltende Glukosesenkung zu induzieren, ist ein vielversprechender Therapieweg für Diabetiker. Wir hoffen, dass das Verständnis dieses Weges zu besseren Behandlungen für Diabetiker führen wird“, sagt Co-Autor Michael Downes, leitender Wissenschaftler im Evans-Labor. „Jetzt, da wir einen neuen Weg haben, können wir herausfinden, welche Rolle er bei der Energiehomöostase im Körper spielt und wie wir ihn manipulieren können.“

Weitere Autoren waren Sihao Liu, Emanuel Gasser, Jacqueline G. Alvarez, Christopher Moutos, Kyeongkyu Kim, Yuhao Wang, Timothy F. Huddy, Brittany Ross, Yang Dai, David Zepeda, Brett Collins, Emma Tilley, Matthew J. Kolar, Ruth T . Yu, Annette R. Atkins und Alan Saghatelian von Salk; Tim van Zutphen, Theo H. van Dijk und Johan W. Jonker von der Universität Groningen in den Niederlanden.

Die Forschung wurde von den National Institutes of Health, der Nomis Foundation, dem March of Dimes, der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG), der Niederländischen Organisation für wissenschaftliche Forschung, der European Foundation for the Study of Diabetes und dem Schweizerischen Nationalfonds unterstützt.