Salk-Forscher entwickeln neues Modell zur Untersuchung von Schizophrenie und anderen neurologischen Erkrankungen

August 29, 2013

Salk-Forscher entwickeln neues Modell zur Untersuchung von Schizophrenie und anderen neurologischen Erkrankungen

Das Modell sollte eine breite Anwendung für die pharmazeutische Forschung finden

August 29, 2013

LA JOLLA, Kalifornien – Schizophrenie ist eine der verheerendsten neurologischen Erkrankungen. Nur 30 Prozent der Betroffenen erholen sich jemals vollständig. Während aktuelle Medikamente die meisten psychotischen Symptome kontrollieren können, können ihre Nebenwirkungen zu so schweren Beeinträchtigungen führen, dass die Krankheit zu den zehn häufigsten Ursachen für Behinderungen in entwickelten Ländern zählt.

Nun, in der dieswöchigen Ausgabe des Proceedings of the National Academy of Sciences, Thomas Albrecht und Ricardo Gil-da-Costa vom Salk Institute for Biological Studies beschreiben ein Modellsystem, das die Brücke zwischen zellulären und menschlichen Studien zur Schizophrenie schließt, ein Fortschritt, der dazu beitragen dürfte, die Entwicklung von Therapeutika für Schizophrenie und andere neurologische Störungen zu beschleunigen.

„Ein Teil des Schreckens der Schizophrenie besteht darin, dass das Gehirn sensorische Informationen nicht richtig verarbeiten kann, so dass die Welt eine verwirrende Aneinanderreihung unabhängiger Eingabeteile ist“, sagt Albright, Inhaber des Conrad T. Prebys-Lehrstuhls für Sehforschung. „Wir haben ein Modell entwickelt, das die Fähigkeit zur sensorischen Integration testet, was für die pharmazeutische Forschung äußerst nützlich sein dürfte.“

Derzeit leiden über 1.1 Prozent der Weltbevölkerung an Schizophrenie, wobei allein in den Vereinigten Staaten schätzungsweise drei Millionen Menschen davon betroffen sind. Die wirtschaftlichen Kosten sind hoch: Im Jahr 2002 gaben die Amerikaner fast 63 Milliarden US-Dollar für die Behandlung und den Umgang mit Behinderungen aus. Die emotionalen Kosten sind noch höher: Zehn Prozent der Menschen mit Schizophrenie werden durch die Last der Bewältigung der Krankheit zum Selbstmord getrieben.

Ursprünglich wurde angenommen, dass übermäßige Mengen des Neurotransmitters Dopamin psychotische Symptome verursachen, und tatsächlich wirken aktuelle Antipsychotika, indem sie verhindern, dass Dopamin in die Gehirnzellen gelangt. Aber fast alle dieser Medikamente haben schwerwiegende kognitive Nebenwirkungen, was die Forscher zu der Vermutung veranlasste, dass auch ein anderer Mechanismus beteiligt sein muss.

Ein wichtiger Hinweis zum Verständnis der Schizophrenie kam mit der Entwicklung von Phencyclidin (PCP) im Jahr 1956. Es sollte Patienten während Operationen sicher schlafen lassen, doch viele wachten mit ähnlichen Symptomen auf wie Menschen mit Schizophrenie, einschließlich Halluzinationen und Orientierungslosigkeit Sie fühlen sich von ihren Gliedmaßen „dissoziiert“, was dazu führt, dass PCP für klinische Zwecke aufgegeben wird. Ein Jahrzehnt später wurde es durch ein Derivat namens Ketamin ersetzt. In Dosen, die hoch genug sind, um Patienten einzuschlafen, ist Ketamin ein wirksames Anästhetikum. In niedrigeren Dosen erzeugt es vorübergehend die gleichen schizophrenieähnlichen Wirkungen wie PCP.

Die beiden Medikamente gehören zu einer Klasse namens N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonisten. Im Wesentlichen funktionieren sie, indem sie den Mechanismus blockieren, durch den Glutamat, der wichtigste erregende Neurotransmitter, in die Gehirnzellen gelangt. Somit ist klar, dass eine Dopamin-Dysfunktion für einige der Symptome einer Psychose verantwortlich ist, obwohl dies wahrscheinlich nicht die ganze Geschichte ist.

„Während Dopamin nur eine begrenzte Reichweite im Gehirn hat, ist zu erwarten, dass jede Funktionsstörung von Glutamat die weitreichenden Auswirkungen hat, die wir bei den mit Schizophrenie verbundenen Wahrnehmungsstörungen sehen“, sagt Albright. „Dennoch wird seit Jahren darüber gestritten, welcher Neurotransmitter für diese Störungen ausschlaggebend war – Glutamat oder Dopamin.“

Einer endgültigen Antwort stand der Haken 22 eines Forschers im Wege: Viele Experimente dienten dem Verständnis kognitiver Störungen wie Schizophrenie oder Alzheimer erfordern die bewusste Aufmerksamkeit eines Teilnehmers – dennoch beeinträchtigen diese Störungen die Aufmerksamkeit.

Um dies zu umgehen, griffen Wissenschaftler auf Elektroenzephalogramme (EEGs) zurück, mit denen Veränderungen erkannt werden können, wenn eine Person einem Reiz nicht bewusst Aufmerksamkeit schenkt, indem sie die elektrischen Signale des Gehirns über Elektroden aufzeichnen, die in einer Kopfhautkappe angebracht sind. In einem Test wird eine Reihe von Tönen abgespielt, aber ein „seltsamer“ Ton unterbricht das Muster in der Sequenz. Ein gesundes Gehirn kann die Unterschiede immer noch leicht erkennen, selbst wenn sich ein Teilnehmer auf eine andere Aufgabe konzentriert, beispielsweise auf das Lesen einer Zeitschrift.

„Der Test funktioniert, weil das Gehirn eine Vorhersagemaschine ist – es ist darauf ausgelegt, vorauszusehen, was als nächstes kommen wird“, sagt Albright. „Wenn Sie über ein gesundes Arbeitsgedächtnis verfügen, sollten Sie in der Lage sein, ein Muster wahrzunehmen und zu bemerken, wenn etwas dagegen verstößt, aber Patienten, die an einigen psychischen Störungen leiden, fehlt diese grundlegende Fähigkeit.“

In ihrer neuesten Forschung entdeckte Albrights Team den Unterschied durch zwei Signale, ereignisbezogene Gehirnpotentiale namens Mismatch Negativity (MMN) und P3. Der MMN spiegelt die unterschiedliche Gehirnaktivität des erkannten seltsamen Tons wider, der unterhalb der Ebene der bewussten Wahrnehmung liegt. P3 greift die nächste Phase auf: die Aufmerksamkeitsorientierung eines Probanden auf den seltsamen Ton.

Dennoch blieb eine Verständnislücke bestehen. Während Wissenschaftler in Tiermodellen zelluläre Untersuchungen zur Rolle von Dopamin gegenüber Glutamat durchführen und EEGs bei Menschen durchführen konnten, blieb eine Brücke zwischen beiden schwer zu finden. Eine solche Brücke kann Wissenschaftlern helfen, zu verstehen, wie gesunde und gestörte Gehirne funktionieren, von der zellulären Ebene bis hin zu den vielfältigen Interaktionen zwischen Gehirnbereichen. Darüber hinaus kann es präklinische und klinische Studien ermöglichen, die zelluläre und systemische Ebenen für erfolgreiche therapeutische Wege verknüpfen.

Gil-da-Costa hat endlich die Brücke geschlagen, indem er das erste nicht-invasive Kopfhaut-EEG-Setup entwickelt hat, das genaue Aufzeichnungen aus den Gehirnen nichtmenschlicher Primaten mit der gleichen proportionalen Elektrodendichte wie eine menschliche Mütze und ohne verursachte Signalverzerrungen durchführt durch eine falsche Passform. Dieser Aufbau ermöglicht es ihm, genaue Messungen von MMN und P3 zu erhalten, und zwar mit den gleichen Protokollen, die auch beim Menschen befolgt werden. Dadurch ist das Labor der Aufklärung der Rolle von Dopamin und Glutamat näher als je zuvor gekommen.

„Während Nagetiere für das Verständnis von Mechanismen auf zellulärer oder molekularer Ebene unerlässlich sind, war auf einer höheren kognitiven Ebene das Beste, was man tun konnte, eine Art grobe Analogie. Jetzt können wir endlich eine Eins-zu-Eins-Korrespondenz führen“, sagt Gil-da-Costa. „Für die sensorische Integration stützen unsere Ergebnisse mit diesem Modell die Glutamat-Hypothese.“

Aufgrund des Potenzials für präzisere Tests und der Universalität der MMN/P3-Tests sind Pharmaunternehmen an dem Modell interessiert. „Diese Gehirnmacher sind bei Dutzenden von neurologischen Erkrankungen sowie bei Hirntraumata gleich, sodass Sie potenzielle Therapien nicht nur für Schizophrenie, sondern auch für Erkrankungen wie Parkinson, Alzheimer, bipolare Störung und traumatische Hirnverletzungen testen können.“ sagt Gil-da-Costa. „Wir hoffen, dass dies dazu beitragen wird, eine neue Ära in der neurologischen Therapie einzuläuten.“

Weitere Forscher an der Studie waren Gene R. Stoner und Raynard Fung vom Salk Institute for Biological Studies.

Diese Arbeit wurde unterstützt von der National Eye Institute, das Salk Institute Innovation Grants Program und ein Preis der Catharina Foundation.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.