Salk-Forscher entdecken molekularen Zusammenhang zwischen übermäßigem Nährstoffgehalt und Insulinresistenz

21. Februar 2008

Salk-Forscher entdecken molekularen Zusammenhang zwischen übermäßigem Nährstoffgehalt und Insulinresistenz

21. Februar 2008

La Jolla, Kalifornien – Wissenschaftler vermuten schon seit geraumer Zeit, dass der sogenannte Hexosamin-Signalweg – ein kleiner Nebenprozess der Zuckerverarbeitung innerhalb einer Zelle – an der Entwicklung der Insulinresistenz beteiligt ist. Aber sie konnten den zugrunde liegenden Mechanismus nie genau bestimmen.

Jetzt haben Forscher am Salk Institute for Biological Studies die lange fehlende molekulare Verbindung entdeckt: das Enzym OGT (kurz für O-linked ß-N-Acetylglucosamintransferase), das letzte in einer Reihe von Enzymen, die Zucker über den Hexosaminweg transportieren .

Ihre Studie ergab, dass OGT die Insulinsignalisierung bremst, kurz nachdem Insulin die Maschinerie in Gang gesetzt hat, die Glukose aus dem Blutkreislauf zieht und sie in die Leber abtransportiert oder die überschüssige Energie in Fettpolstern speichert.

„Zum ersten Mal haben wir ein wirkliches Verständnis dafür, wie das Insulin-Signalsystem ein- und ausgeschaltet wird“, sagt Howard Hughes, medizinischer Forscher Ronald M. Evans, Ph.D., Professor am Gene Expression Laboratory des Salk Institute, der die Studie leitete, die in der Ausgabe vom 21. Februar erscheint Natur.

Er hofft, dass „dies zu einer neuen Klasse von Insulin-sensibilisierenden Medikamenten führen könnte, die die Bremse lockern und Insulin etwas länger wirken lassen.“

Wenn Insulin seinen Rezeptor auf der Zelloberfläche bindet, löst es eine Kaskade intrazellulärer Signale aus, die zur Produktion von PIP3 führt, einem speziellen Lipidmolekül, das eine ganze Armee von Molekülen steuert, die zusammenarbeiten, um Kohlenhydrate, Lipide und Proteine ​​zu synthetisieren und zu speichern. „Aber die Aktivierung eines physiologischen Prozesses ist nur die halbe Wahrheit“, erklärt Evans. „Außerdem braucht man Anweisungen, die der Zelle sagen, dass sie vom Gaspedal gehen und die Bremse betätigen soll.“

Der Postdoktorand und Erstautor Xiaoyong Yang, Ph.D., entdeckte, dass PIP3 beides überwacht. Seine Experimente zeigten, dass die Aktivierung des Insulin-Signalnetzwerks OGT innerhalb von Minuten aus dem Zellkern in das Zytoplasma lockt. Es wandert zur Plasmamembran und verbindet sich mit PIP3.

„Es nutzt eine neuartige PIP3-Bindungsdomäne, um mit demselben Lipid zu interagieren, das gerade das System aktiviert hat“, beschreibt Xiaoyong. „Nachdem OGT an der Plasmamembran rekrutiert wurde, beginnt es, das System abzuschalten.“

Es erfüllt diese Aufgabe, indem es wichtige Mitglieder des Insulinsignalnetzwerks mit Zuckermolekülen markiert, insbesondere O-verknüpftem ß-N-Acetylglucosamin oder O-GlcNAc, die über den Hexosaminweg produziert werden.

Da die Menge an O-GlcNAc direkt mit der Verfügbarkeit von Glukose, Lipiden und anderen Nährstoffen im Blutkreislauf zusammenhängt, gehen die Forscher davon aus, dass der Hexosaminweg als Energieanzeiger fungiert und die Körperzellen vor den toxischen Wirkungen von zu viel Glukose und anderen hohen Mengen schützt -Energiemoleküle.

Übermäßige Mengen an Nährstoffen – das Ergebnis eines Lebensstils, in dem reichlich gegessen wird und Bewegung optional ist – treiben den O-GlcNAc-Spiegel in die Höhe, was wiederum die Insulinreaktion dämpft und den Weg für ein unaufhaltsames Fortschreiten der Insulinresistenz ebnet.

Obwohl es vielleicht nicht so einfach ist: Als Xiaoyong die OGT in der Leber von Mäusen auf Hochtouren brachte, entwickelten die Tiere eine Insulinresistenz und abnormale Blutfettwerte, was die Bedeutung des Hexosaminwegs für die Entwicklung der Insulinresistenz, den ersten Schritt, unterstreicht hin zu einem ausgewachsenen Typ-2-Diabetes.

Die meisten Menschen mit Insulinresistenz entwickeln innerhalb von 2 Jahren Typ-10-Diabetes, es sei denn, sie verlieren 5 bis 7 Prozent ihres Körpergewichts – etwa 10 bis 15 Pfund bei jemandem, der 200 Pfund wiegt – durch geringfügige Änderungen ihrer Ernährung und ihres Insulinspiegels physische Aktivität. Es ist jedoch schwierig, den Lebensstil dauerhaft zu ändern, und Studien sagen voraus, dass jeder dritte im Jahr 2000 geborene Amerikaner im Laufe seines Lebens an Diabetes erkranken wird. Ein ähnliches Schicksal erwartet die meisten entwickelten Länder.

Zu den Forschern, die an der Studie mitgewirkt haben, gehören Joyce C. Havstad vom Evans-Labor, Pat P. Ongusaha vom Massachusetts General Hospital und der Harvard Medical School in Charlestown, Massachusetts, Philip D. Miles, Seth J. Field und Jerrold M. Olefsky von der Universität of California, San Diego, Jeffrey E. Kudlow und Fengxue Zhang an der University of Alabama, Birmingham, W. Venus So bei Hoffmann-La Roche, Inc., Nutley, New Jersey und Robert H. Michell an der University of Birmingham, Birmingham, Großbritannien.

Das Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen widmet. Jonas Salk, MD, dessen Polio-Impfung 1955 die lähmende Krankheit Poliomyelitis nahezu ausgerottet hatte, eröffnete das Institut 1965 mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung des March of Dimes.