Riesensprung bei der Diagnose von Lebererkrankungen

Riesensprung bei der Diagnose von Lebererkrankungen

Stuhlkeime erleichtern eine anspruchsvolle Diagnose

LA JOLLA – Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation stellt eine chronische Lebererkrankung ein großes globales Gesundheitsproblem dar, von dem schätzungsweise 844 Millionen Menschen betroffen sind. Es gehört zu den häufigsten Todesursachen in Australien, Großbritannien und den Vereinigten Staaten. Gleichzeitig ist die Behandlung schwierig und es gibt keine von der FDA zugelassene antifibrotische Lebertherapie. Das Mikrobiom – eine komplexe Ansammlung von Mikroben, die im Darm leben – kann ein unerwarteter Indikator für die Gesundheit sein. Jetzt hat ein Team aus Wissenschaftlern des Salk Institute und der UC San Diego ein neuartiges mikrobiombasiertes Diagnosetool entwickelt, das mit der Genauigkeit der besten Ärzte Leberfibrose und Leberzirrhose in über 90 Prozent der Fälle bei menschlichen Patienten schnell und kostengünstig erkennt.

Die nicht-invasive Methode basiert auf einem Algorithmus zur Analyse von Stuhlproben von Patienten – die Spuren von dem enthalten, was im Darm lebt – und könnte zu einer verbesserten Patientenversorgung und Behandlungsergebnissen bei Lebererkrankungen führen, wie online am 30. Juni 2020 in beschrieben wurde Cell Metabolism.

„Das Mikrobiom ist ein dynamischer lebender Sensor für kleine Veränderungen der Gesundheit und Krankheit im Körper und liefert als solcher eine genaue Aussage über die Gesundheit des Körpers“, sagt Salk-Professor Ronald Evans, Co-korrespondierender Autor und Inhaber des March of Dimes-Lehrstuhls. „Da diese Diagnose schnell und kostengünstig ist, könnte sie weit verbreitet sein, insbesondere in den vielen Gebieten, in denen es an Spezialkliniken und Ärzten mangelt. Kurz gesagt, es könnte ein echter Game Changer mit weltweiten Auswirkungen sein.“

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist weltweit die häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen und kann zu Leberfibrose, Leberzirrhose und möglicherweise Krebs führen, da die Leber Narben und Zelltod erleidet. Es fehlen jedoch diagnostische Instrumente für Leberfibrose und Leberzirrhose. Biopsien sind invasiv und können verletzte Leberregionen übersehen. MRTs sind teuer und in ländlichen Gebieten häufig nicht verfügbar. Um diesen Herausforderungen zu begegnen, untersuchte das Forschungsteam das Mikrobiom, um den dringenden Bedarf an einem neuen Test zur Identifizierung von Risikopatienten zu decken.

„Wir wollten einen universellen, nicht-invasiven Test für Leberfibrose und Leberzirrhose entwickeln, der auf einer Mikrobiomsignatur der Krankheit basiert“, sagt Michael Downes, leitender Mitarbeiter von Salk und Mitautor der Studie.

In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der UC San Diego Department of Medicine optimierte das Team eine Rechenmethode namens maschinelles Lernen, um eine komplexe Krankheitssignatur auf der Grundlage von 19 Bakterienarten aufzudecken, die in den Stuhlproben einer Patientengruppe vorhanden sind. Die Signatur setzt sich aus den unterschiedlichen Bakterienmengen zusammen und bildet einen universellen Fingerabdruck zur Erkennung von Leberfibrose und Leberzirrhose. Die Studie umfasste 163 klinische Proben sowohl von gesunden als auch von kranken Familienmitgliedern, um Variablen zu identifizieren, die auf eine Lebererkrankung hinweisen.

Unter Verwendung von Daten aus der genetischen Profilierung von Mikrobiomen und von Metaboliten aus den Stuhlproben entdeckten die Forscher eine Mikrobiomsignatur, die mit einer Zirrhose-Diagnose mit einer Genauigkeit von 94 Prozent assoziiert war. Die Mikrobiomsignatur könnte auch das Stadium der Leberfibrose bestimmen, wodurch Ärzte Patienten anhand ihres Krankheitsstadiums bewerten und die Behandlungsstrategien verbessern könnten.

"Diese Ergebnisse zeigen, dass es möglich ist, mithilfe von maschinellem Lernen eine universelle Signatur zu identifizieren, die zur genauen Diagnose einer Krankheit wie Leberzirrhose verwendet werden kann", sagt Tae Gyu Oh, Erstautor der Arbeit und Postdoktorand in der Evans Labor. "Die gefundenen Muster spiegeln die Komplexität des Mikrobioms wider und wie sich die Darmgesundheit wahrscheinlich auf Krankheiten auswirkt."

Die Forscher wendeten dann ihre Mikrobiomsignatur auf zwei unabhängige Patientenpopulationen aus China und Italien an. Die Unterschrift des Teams konnte die Zirrhose bei über 90 Prozent der Patienten genau identifizieren, was die Leistungsfähigkeit und Genauigkeit des Algorithmus für verschiedene Genetiken und Diäten bestätigt.

„Es ist bemerkenswert, dass eine Darmmikrobiomsignatur, die von Patienten mit Zirrhose in Südkalifornien stammt, die Zirrhose in zwei unabhängigen Kohorten mit Wohnsitz in China und Italien vorhersagen konnte. Es spricht für die neuen Entdeckungen, die in der Rolle des Darmmikrobioms bei der Diagnose und Risikostratifizierung von Lebererkrankungen noch zu realisieren sind “, sagt Rohit Loomba, Co-korrespondierender Autor und Direktor des NAFLD-Forschungszentrums an der UC San Diego School der Medizin. "Ich denke, die Möglichkeiten, das Mikrobiom als Diagnosewerkzeug zu verwenden, werden erst allmählich erkannt."

In Zukunft werden die Wissenschaftler den Kausalzusammenhang zwischen Mikrobiom und Lebererkrankung untersuchen, indem sie testen, ob die Wiederherstellung von Teilen des Mikrobioms zu einer Rückbildung der Krankheit führt oder die Entfernung bestimmter Bakterien die Krankheit verschlimmert. Das Team hofft auch, dass dieser Ansatz verwendet werden kann, um zusätzliche Krankheiten wie entzündliche Darmerkrankungen, Darmkrebs, Alzheimer und andere Krankheiten zu charakterisieren, von denen gezeigt wird, dass sie wahrscheinlich von einem dysregulierten Mikrobiom betroffen sind.

Andere Forscher auf dem Papier waren Ting Fu, Ruth T. Yu und Annette R. Atkins von Salk; Susy M. Kim, Cyrielle Caussy, Shirin Bassirian, Seema Singh, Egbert V. Madamba, Ricki Bettencourt, Lisa Richards, Manuela Raffatellu, Pieter C. Dorrestein, David A. Brenner, Claude B. Sirlin und Rob Knight von der UC San Diego; und Jian Guo und Tao Huan von der Fakultät für Naturwissenschaften der Universität von British Columbia.

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health (P42ES010337, HL088093, DK057978, HL105278, ES010337) unterstützt; das Howard Hughes Medical Institute; das Salk Institute Cancer Center (CA014195); die NOMIS-Stiftung; die Fondation Leducq; Zuschüsse für den öffentlichen Gesundheitsdienst (AI126277, AI114625, AI145325); das Chiba University-UCSD Center for Mucosal Immunology, Allergy, and Vaccines; die UCSD-Abteilung für Pädiatrie; der Burroughs Wellcome Fund; NIEHS (5P42ES010337); NCATS (5UL1TR001442); NIDDK (U01DK061734, R01DK106419, P30DK120515, R01DK121378); und DOD PRCRP (W81XWH-18-2-0026). Für den Inhalt sind ausschließlich die Autoren verantwortlich und geben nicht unbedingt die offiziellen Ansichten der National Institutes of Health wieder

DOI: 10.1016 / j.cmet.2020.06.005