Reparatur von Nervenzellen nach Verletzungen und bei chronischen Erkrankungen

Reparatur von Nervenzellen nach Verletzungen und bei chronischen Erkrankungen

Salk-Forscher entdecken, dass Protein Mitf die Reparaturfunktion im peripheren Nervensystem von Mäusen vermittelt und ein potenzielles neues therapeutisches Ziel bietet

LA JOLLA – Jedes Jahr gibt es in den Vereinigten Staaten mehr als 3 Millionen Fälle von peripherer Neuropathie, bei der Nerven außerhalb des Gehirns und des Rückenmarks geschädigt werden und in den betroffenen Bereichen Schmerzen und Gefühlsverlust verursachen. Periphere Neuropathie kann durch Diabetes, Verletzungen, genetisch vererbte Krankheiten, Infektionen und mehr entstehen. Salk-Wissenschaftler haben nun bei Mäusen einen Mechanismus zur Reparatur beschädigter Nerven während einer peripheren Neuropathie entdeckt. Sie entdeckten, dass das Protein Mitf dabei hilft, die Reparaturfunktion spezialisierter Schwann-Zellen des Nervensystems zu aktivieren.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Cell Reports am 28. November 2023 haben das Potenzial, neuartige Therapeutika zu inspirieren, die die Reparaturfunktion stärken und periphere Neuropathie heilen.

„Wir wollten wissen, welche Mechanismen die Schadensreaktion in peripheren Nerven unter verschiedenen Bedingungen steuern – etwa bei akuten Traumata, genetischen Störungen oder degenerativen Erkrankungen“, sagt der leitende Autor Professor Samuel Pfaff. „Wir fanden heraus, dass Schwann-Zellen, spezielle Zellen in Nerven, die die Axone von Neuronen schützen und unterstützen, aufgrund eines durch das Protein Mitf vermittelten Weges in ihren Reparaturzustand gelangen.“

Das periphere Nervensystem besteht aus allen Nerven, die vom Gehirn und Rückenmark ausgehen und uns im gesamten Körper für Empfindungen sorgen. Es gibt viele Zelltypen in peripheren Nerven, aber Pfaff und sein Team konzentrieren sich auf das Verständnis von Neuronen, die Informationen durch das Nervensystem übertragen, und von Schwann-Zellen, die gesunde Neuronen schützen und beschädigte reparieren.

Die Fähigkeit des peripheren Nervensystems, Schäden zu reparieren, ist bemerkenswert, wenn man bedenkt, dass das zentrale Nervensystem – bestehend aus Gehirn und Rückenmark – nicht in der Lage ist, Schäden zu reparieren. Dennoch sind die Mechanismen, die dieses Kunststück orchestrieren, noch immer kaum verstanden.

Um herauszufinden, wie sich Schwann-Zellen differenzieren, um mit der Reparatur peripherer Nervenschäden zu beginnen, untersuchten die Forscher Mausmodelle der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT), einer Art erblicher Neuropathie.

„Als ich in dieses Projekt ging, dachte ich, dass bei einer genetischen Nervendegenerationsstörung Zellen sterben und eine Genesung nicht möglich ist“, sagt Erstautorin Lydia Daboussi, ehemalige Postdoktorandin in Pfaffs Labor und derzeitige Assistenzprofessorin an der UC Los Angeles . „Aber unsere Ergebnisse zeigen, dass es von Mitf aktivierte Genprogramme gibt, die einen Teil des Schadens reparieren, der bei diesen chronischen Krankheitsszenarien entsteht, und wenn man diese Programme ausschaltet, verschlimmern sich die Krankheitssymptome.“

Bei Mäusen mit CMT stellten die Forscher fest, dass die Schwann-Zellen, die die Reparaturen durchführen, einen hohen Anteil an Mitf in ihren Kernen aufwiesen – wo die genetischen Anweisungen dafür gespeichert sind, wie man eine Schwann-Zelle ist und wie man Reparaturen durchführt.

Bei der Untersuchung dieser Beziehung zwischen Mitf- und Schwann-Zellen stellten sie fest, dass sich Mitf im Zytoplasma von Schwann-Zellen befand, bis eine neuronale Schädigung festgestellt wurde. Der Schaden veranlasste Mitf dann, sich vom Zytoplasma der Zelle in den Zellkern zu verlagern, wo es die Schwann-Zelle anweisen würde, Reparaturen durchzuführen.

Um die Bedeutung von Mitf für die Bildung von Reparatur-Schwann-Zellen zu bestätigen, entfernten die Forscher Mitf vollständig. Sowohl bei Traumata als auch bei CMT wurde die Nervenreparatur in Abwesenheit von Mitf gestoppt – was zeigt, dass Mitf für die Reparatur und Regeneration peripherer Nerven erforderlich ist.

Laut Daboussi wirkt Mitf wie ein Feuerlöscher. Immer da, unbemerkt in der Schwann-Zelle sitzend, bis ein Schaden entsteht. Und wenn dieser Schaden auftritt, ist Mitf einsatzbereit und aktiviert sofort die Reparaturfunktionen der Zelle.

Am überraschendsten sei, so Pfaff, dass Mitf diese Reparaturen während einer chronischen Krankheit wie CMT orchestrierte.

„Die Nutzung von Schwann-Zellreparaturprogrammen hat großes Potenzial bei der Behandlung chronischer Krankheiten“, sagt Pfaff, auch Benjamin H. Lewis-Lehrstuhlinhaber bei Salk. „Es ist möglich, dass wir mit gezielten Therapeutika mehr Schwann-Zellen dazu bringen können, periphere Nervenschäden zu reparieren und diese Reparaturen in chronischen Fällen zum Abschluss zu bringen. Darüber hinaus können wir jetzt, da wir die Reparaturmechanismen besser verstehen, sehen, ob es möglich ist, Reparaturen auch im Hirnstamm und im Rückenmark einzuleiten.“

In Zukunft wollen die Forscher sich gezielter mit der Diabetes-Neuropathie befassen – der häufigsten peripheren Neuropathie. Sie hoffen auch, Therapeutika zu erforschen, die diesen Reparaturweg stärken, um mehr Schwann-Zellen zu schaffen, die auf die Reparatur von Schäden programmiert sind, unabhängig davon, ob die Ursache ein Trauma, genetische Veranlagung oder eine Entwicklung im Laufe der Zeit ist.

Weitere Autoren sind Giancarlo Costaguta, Miriam Gullo, Nicole Jasinski, Veronica Pessino, Brendan O'Leary, Karen Lettieri und Shawn Driscoll von Salk.

Die Arbeit wurde vom Sol Goldman Charitable Trust, Howard Hughes Medical Institute, National Institutes of Health (gewährt NCI CCSG: P30 014195, NCI CCSG: P30 014195, S10 OD023427, S10 OD026929, 1 RO1 NS123160-01), einem George E . Hewitt Fellowship, ein Salk Women & Science Fellowship und ein Jonas Salk Fellowship.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113282