31. Januar 2000
La Jolla, Kalifornien – Das erste Gen, das die männliche Fruchtbarkeit kontrolliert, ohne das Sexualverhalten oder die körperliche Erscheinung zu beeinflussen, wurde von Salk-Forschern identifiziert. Die in der aktuellen Zeitschrift „Nature Genetics“ erschienene Studie zeigt, dass eine bestimmte genetische Mutation die Spermienentwicklung bei männlichen Mäusen verhindert. Es hat keine Wirkung auf Frauen.
„Die Mutation scheint die Spermienbildung gezielt auszuschalten, ohne das Paarungsverhalten zu verändern oder die Mäuse körperlich zu ‚feminisieren‘“, sagte Salk-Professor Tony Jäger, Hauptautor der Studie. „Das macht es als potenzielles Ziel für ein männliches Verhütungsmittel spannend.“
Die Entwicklung einer Pille für Männer wurde von Nebenwirkungen wie Libidoverlust und körperlichen Veränderungen, einschließlich der Brustentwicklung, begleitet.
Zusätzlich zu ihrem Potenzial für die Entwicklung eines Verhütungsmittels für Männer könnte die Mutation im Kit/SCF-R-kodierenden Gen Wege aufzeigen, die männliche Fruchtbarkeit während einer Krebs-Chemotherapie durch vorübergehende Aussetzung der Spermienbildung zu schützen
„Der aufregendste und überraschendste Aspekt unserer Ergebnisse ist sicherlich die Spezifität des Defekts bei den mutierten Mäusen. Es scheint keine anderen beobachtbaren Auswirkungen der Mutation in Kit/SCF-R zu geben als die Blockierung der Spermienreifung“, sagte Peter Blume-Jensen, Postdoktorand in Hunters Labor und Erstautor der Studie.
Kit/SCF-R ist ein Signalmolekül. Wie eine Satellitenschüssel sitzt es auf der Membran, dem Film, der eine Zelle umgibt, und bildet eine Barriere zwischen ihr und der Außenumgebung. „Der Kit/SCF-R wird durch einen spezifischen Wachstumsfaktor stimuliert, ein hormonähnliches Molekül namens Stammzellfaktor, das seine Signale an das Zellinnere weiterleitet“, fuhr Blume-Jensen fort.
Das vollständige Entfernen von Kit/SCF-R ist lebensgefährlich. „Das liegt daran, dass Kit viele Moleküle in den Zellen aktiviert, von denen einige bestimmte lebenswichtige Funktionen ausüben. Wir wissen beispielsweise, dass dieses Gen an der Entwicklung von Blutzellen und der Pigmentbildung beteiligt ist. Wir haben es gezielt daran gehindert, nur ein Molekül zu aktivieren, das für die männliche Fruchtbarkeit erforderlich ist, während alle anderen Moleküle weiterhin aktiviert sind“, sagte Blume-Jensen.
Durch elegante und umfangreiche genetische Manipulationen schuf das Salk-Team Mäuse mit einem normalen Kit/SCF-R-Gen, mit Ausnahme einer kleinen Mutation, die seine Fähigkeit beeinträchtigte, nur ein Molekül zu aktivieren.
„Es ist wichtig zu beachten, dass diese Mutanten für Mäuse normales männliches Verhalten zeigen“, sagte Hunter. „Sie paaren sich mit Weibchen und sind nach der Paarung aggressiv gegenüber anderen Männchen.“
Und im Gegensatz zu kastrierten Mäusen sind die Salk-Mutanten körperlich normal.
„Kastrierte Mäuse entwickeln Körperfettpölsterchen, ihre Muskeln verkümmern und sie sind nicht in der Lage, sich gegen andere Männchen zu verteidigen“, sagte Blume-Jensen. „Wir sehen keine dieser Effekte bei den Kit-Mutanten, was darauf hindeutet, dass es möglich sein sollte, Wirkstoffe zu entwickeln, die einen bestimmten Aspekt der Kit-Wirkung – die Spermienbildung – blockieren, ohne eine Feminisierung oder andere unerwünschte Effekte auszulösen. Vorausgesetzt, dass sich unsere Erkenntnisse auf den Menschen übertragen lassen, könnten solche Wirkstoffe ideale Verhütungsmittel für den Mann sein.“
Kit/SCF-R kodiert für eine Art Protein, das als Tyrosinkinaserezeptor bezeichnet wird. Hunter zeigte vor etwa 20 Jahren, dass Tyrosinkinasen wichtige Vermittler des Zellwachstums sind und seitdem an vielen physiologischen Prozessen beteiligt sind.
Die Kit/SCF-R-Mutanten wurden durch einen Prozess erzeugt, der die Einführung einzelner gezielter Mutationen ermöglicht, im Gegensatz zur bestehenden Standard-„Knockout“-Technologie, bei der ganze Gene entfernt werden. Da sie eine genauere Untersuchung der Genaktivität ermöglicht als die Knockout-Technologie, gehen die Forscher davon aus, dass diese Technik im kommenden Jahrzehnt zum Goldstandard werden wird.
Weitere Salk-Autoren sind Guoqiang Jiang, ein Postdoktorand in Hunters Labor; Professor Robert Hyman; Assistenzprofessor Kuo-Fen Lee; und wissenschaftlicher Mitarbeiter Stephen O'Gorman. Blume-Jensen ist Special Fellow der Leukemia Society of America, Lee ist Pew Scholar und Hunter ist Professor der Frank and Else Schilling American Cancer Society. Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health unterstützt.
Das Salk Institute for Biological Studies mit Sitz in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Einrichtung, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und den Bedingungen sowie der Ausbildung zukünftiger Generationen von Forschern widmet. Das Institut wurde 1960 von Jonas Salk, MD, mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung der March of Dimes Birth Defects Foundation gegründet.
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