Partnerschaft für ein gesundes Gehirn

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Salk-Wissenschaftler finden heraus, dass die Interaktion zwischen zwei Schlüsselproteinen die Entwicklung von Neuronen reguliert

LA JOLLA – Wissenschaftler des Salk Institute haben herausgefunden, dass eine Interaktion zwischen zwei Schlüsselproteinen dabei hilft, die Zellen zu regulieren und zu erhalten, die Neuronen produzieren. Die Arbeit, veröffentlicht in Cell Stammzelle am 14. September 2017 bietet Einblicke, warum ein Ungleichgewicht zwischen diesen Vorläuferzellen und Neuronen zu psychischen Erkrankungen oder altersbedingten Hirnerkrankungen beitragen könnte.

„Wir erfahren zunehmend, dass Krankheiten wie Schizophrenie, Depression und Alzheimer alle eine zelluläre Grundlage haben“, sagt er Rusty Gage, Professor am Salk's Laboratory of Genetics und leitender Autor der neuen Arbeit. „Deshalb wollen wir verstehen, wie sich bestimmte Gehirnzellen entwickeln, was sie gesund hält und warum zunehmendes Alter oder andere Faktoren zu Krankheiten führen können.“

Im Jahr 1998 leitete Gage ein Forschungsteam, das herausfand, dass erwachsene Gehirne tatsächlich neue Neuronen produzieren, im Gegensatz zum jahrzehntelangen Dogma, das besagte, dass wir mit allen Neuronen geboren werden, die wir jemals haben werden. Seitdem hat er verschiedene Aspekte dieser Neurogenese sowie die Ursachen verschiedener neurologischer Erkrankungen aufgeklärt. (Im Jahr 2015 zum Beispiel sein Labor identifizierte eine zelluläre Grundlage für die bipolare Störung.)

Ziel der neuen Arbeit war es zu verstehen, wie neuronale Vorläuferzellen ihre eigene zelluläre Identität bewahren, während sie sich teilen und Neuronen oder Astrozyten bilden. Gages Team wusste bereits, dass der Zellkern – die kugelförmige Membran, die das Genom enthält – bei den drei Zelltypen sehr unterschiedlich aussieht und in jedem unterschiedliche Gene aktiv sind. Ein anderer Salk-Professor und Co-Autor des Artikels, Martin Hetzer, hatte das bereits zuvor herausgefunden Proteine ​​in der Kernmembran beeinflussen die Genexpression in verschiedenen Arten von Krebszellen. Das Gage-Team holte sich die Expertise des Hetzer-Labors, um herauszufinden, ob in Gehirnzellen etwas Ähnliches im Spiel ist.

„Untersuchungen in meinem Labor haben ergeben, dass die Kernmembran eine dynamische Struktur ist, die eine Schlüsselrolle bei der Genregulation in der Entwicklung spielt“, sagt Hetzer, Chief Science Officer von Salk und Inhaber des Lehrstuhls der Jesse and Caryl Philips Foundation. „Deshalb waren wir sehr gespannt, was das Gage-Labor bei der Arbeit mit ganz anderen Zelltypen entdecken würde.“

Gages Team führte Screenings in Zellen von Mäusen und Ratten durch, um zu sehen, welche Gene in Proteinen in Vorläuferzellen, unreifen Neuronen und Astrozyten transkribiert wurden. In den Vorläufern entdeckten sie große Mengen eines Proteins namens Nup153, das Teil eines Multiproteinkomplexes ist, der eine Gatekeeping-Pore in der Kernmembran bildet und kontrolliert, was hinein- und hinausgeht. Unreife Neuronen hatten einen mittleren Nup153-Wert und Astrozyten hatten den niedrigsten Wert. Da alle drei Zelltypen ungefähr die gleiche Anzahl an Kernporen haben, kam das Team zu dem Schluss, dass der Nup153-Spiegel den Zelltyp beeinflusst und dass ein hoher Spiegel notwendig ist, um den Vorläuferstatus der Zellen aufrechtzuerhalten. Dies wurde durch die Tatsache gestützt, dass die Störung der Funktion von Nup153 in den Vorläuferzellen die Differenzierung auslöste.

Interessanterweise ist bekannt, dass die Nup153-Spiegel auch in Zellen mit erhöhten Spiegeln eines mobilen Proteins namens Sox2 hoch sind, einem Transkriptionsfaktor, der im Zellkern herumschwebt, sich an Gene bindet und diese ein- oder ausschaltet. Durch die Fluoreszenzmarkierung von Nup153 und Sox2 in den verschiedenen Zelltypen beobachteten sie, dass Nup153 mit Sox2 interagierte.

„Die Tatsache, dass wir Transkriptionsfaktoren, bei denen es sich um mobile Schalter handelt, mit dem Porenkomplex, einer sehr stabilen Struktur, verbinden konnten, bietet einen Hinweis darauf, wie Zellen ihre Identität durch regulierte Genexpression bewahren“, sagt Tomohisa Toda, a Salk-wissenschaftlicher Mitarbeiter und Erstautor des Artikels.

Als nächstes möchte das Team untersuchen, wie sich die Interaktion des Porenkomplexes mit anderen Transkriptionsfaktoren auf die neuronale Funktion auswirkt, was Einblicke in die zugrunde liegenden Ursachen bestimmter neurologischer Störungen liefern könnte.

Weitere Autoren waren: Jonathan Y. Hsu, Sara B. Linker, Lauren Hu, Simon T. Schafer, Jerome Mertens, Felipe V. Jacinto und Martin Hetzer.

Die Arbeit wurde finanziert von: der Japan Society for the Promotion of Science, der Kanae Foundation for the Promotion of Medical Science, der Paul G. Allen Family Foundation, der JPB Foundation, der Dolby Foundation, The Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust, die National Institutes of Health – National Cancer Institute, die Chapman Foundation, die Waitt Foundation und das National Institute of Neurological Disorders and Stroke Neuroscience Center.