Parkinson, Krebs und Typ-2-Diabetes haben gemeinsam eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Krankheiten

Parkinson, Krebs und Typ-2-Diabetes haben gemeinsam eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Krankheiten

Enzym mit zentraler Rolle bei Krebs und Typ-2-Diabetes aktiviert auch „Clean-up“-Protein bei Parkinson

LA JOLLA – Wenn Zellen gestresst sind, werden chemische Alarme ausgelöst, die eine Flut von Aktivitäten in Gang setzen, die die wichtigsten Akteure der Zelle schützen. Während des Ansturms eilt ein Protein namens Parkin herbei, um die Mitochondrien zu schützen, die Kraftwerke, die Energie für die Zelle erzeugen. Jetzt haben Salk-Forscher einen direkten Zusammenhang zwischen einem Hauptsensor für Zellstress und Parkin selbst entdeckt. Der gleiche Weg ist auch mit Typ-2-Diabetes und Krebs verbunden, was einen neuen Weg zur Behandlung aller drei Krankheiten eröffnen könnte.

„Unsere Ergebnisse stellen mit Abstand den frühesten Schritt in Parkins Alarmreaktion dar, den jemals jemand gefunden hat. Alle anderen bekannten biochemischen Ereignisse finden innerhalb einer Stunde statt; Wir haben jetzt etwas gefunden, das innerhalb von fünf Minuten passiert“, sagt Professor Reuben Shaw, Direktor des vom NCI benannten Salk Cancer Center und leitender Autor der neuen Arbeit, ausführlich beschrieben in Wissenschaft Fortschritte am 7. April 2021. „Die Entschlüsselung dieses wichtigen Schritts in der Art und Weise, wie Zellen defekte Mitochondrien entsorgen, hat Auswirkungen auf eine Reihe von Krankheiten.“

Parkins Aufgabe ist es, durch zellulären Stress geschädigte Mitochondrien zu beseitigen, damit neue ihren Platz einnehmen können, ein Prozess, der als Mitophagie bezeichnet wird. Bei der familiären Parkinson-Krankheit ist Parkin jedoch mutiert, sodass das Protein beschädigte Mitochondrien nicht beseitigen kann. Während Wissenschaftler seit einiger Zeit wissen, dass Parkin irgendwie mitochondrialen Stress wahrnimmt und den Prozess der Mitophagie einleitet, verstand niemand genau, wie Parkin zuerst Probleme mit den Mitochondrien wahrnahm – Parkin wusste irgendwie, dass er nach mitochondrialen Schäden in die Mitochondrien migrieren musste, aber es gab keine bekanntes Signal an Parkin, bis es dort angekommen ist.

Shaws Labor, das für seine Arbeit in den Bereichen Stoffwechsel und Krebs bekannt ist, verbrachte Jahre damit, intensiv zu erforschen, wie die Zelle einen allgemeineren Prozess der Zellreinigung und des Zellrecyclings namens Autophagie reguliert. Vor etwa zehn Jahren entdeckten sie, dass ein Enzym namens AMPK, das sehr empfindlich auf viele Arten von zellulärem Stress reagiert, einschließlich mitochondrialer Schäden, die Autophagie steuert, indem es ein Enzym namens ULK1 aktiviert.

Nach dieser Entdeckung begannen Shaw und die Doktorandin Portia Lombardo mit der Suche nach Autophagie-bezogenen Proteinen, die direkt von ULK1 aktiviert werden. Sie untersuchten etwa 50 verschiedene Proteine ​​und erwarteten, dass etwa 10 Prozent passen. Sie waren schockiert, als Parkin die Liste anführte. Biochemische Stoffwechselwege sind normalerweise sehr kompliziert und umfassen bis zu 50 Teilnehmer, von denen jeder den nächsten aktiviert. Die Feststellung, dass ein so wichtiger Prozess wie die Mitophagie von nur drei Teilnehmern initiiert wird – zuerst AMPK, dann ULK1, dann Parkin – war so überraschend, dass Shaw es kaum glauben konnte.

Um zu bestätigen, dass die Ergebnisse korrekt waren, verwendete das Team Massenspektrometrie, um genau zu zeigen, wo ULK1 eine Phosphatgruppe an Parkin bindet. Sie fanden heraus, dass es in einer neuen Region landete, die andere Forscher kürzlich als kritisch für die Aktivierung von Parkin eingestuft hatten, aber nicht wussten, warum. Ein Postdoktorand in Shaws Labor, Chien-Min Hung, führte dann genaue biochemische Studien durch, um jeden Aspekt der Zeitlinie zu beweisen, und legte dar, welche Proteine ​​was und wo taten. Shaws Forschung beginnt nun, diesen wichtigen ersten Schritt bei der Parkin-Aktivierung zu erklären, von dem Shaw vermutet, dass er als „Vorwarnsignal“ von AMPK in der Befehlskette über ULK1 an Parkin dienen könnte, um nach einer ersten eingehenden Welle die Mitochondrien zu überprüfen Schäden und lösen gegebenenfalls die Zerstörung jener Mitochondrien aus, die zu stark geschädigt sind, um ihre Funktion wiederzuerlangen.

Die Ergebnisse haben weitreichende Auswirkungen. AMPK, der zentrale Sensor des Zellstoffwechsels, wird selbst durch ein Tumorsuppressorprotein namens LKB1 aktiviert, das an einer Reihe von Krebsarten beteiligt ist, wie Shaw in früheren Arbeiten festgestellt hat, und es wird durch ein Typ-2-Diabetes-Medikament namens Metformin aktiviert. Mittlerweile zeigen zahlreiche Studien, dass Diabetes-Patienten, die Metformin einnehmen, ein geringeres Risiko für Krebs und Alterskomorbiditäten aufweisen. Tatsächlich wird Metformin derzeit als eines der ersten „Anti-Aging“-Therapeutika überhaupt in klinischen Studien untersucht.

„Das Wichtigste für mich ist, dass der Stoffwechsel und die Veränderungen in der Gesundheit Ihrer Mitochondrien bei Krebs, bei Diabetes und bei neurodegenerativen Erkrankungen von entscheidender Bedeutung sind“, sagt Shaw, Inhaber des William R. Brody-Lehrstuhls . „Unser Ergebnis besagt, dass ein Diabetes-Medikament, das AMPK aktiviert, von dem wir zuvor gezeigt haben, dass es Krebs unterdrücken kann, auch bei der Wiederherstellung der Funktion bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen helfen kann. Das liegt daran, dass die allgemeinen Mechanismen, die der Gesundheit der Zellen in unserem Körper zugrunde liegen, viel stärker integriert sind, als sich irgendjemand je hätte vorstellen können.“