Nutzung von Mikroproteinen zur Behandlung von Fettleibigkeit, Alterung und mitochondrialen Erkrankungen

Nutzung von Mikroproteinen zur Behandlung von Fettleibigkeit, Alterung und mitochondrialen Erkrankungen

Forscher des Salk Institute entdecken neues Mikroprotein, das die Stoffwechselgesundheit in Fettzellen von Mäusen steuert

LA JOLLA – Wie Bienen Gärten mit Pollen beleben und Blumen zum Blühen bringen, hauchen kleine Zellmaschinen, die Mitochondrien, unserem Körper Leben ein. Sie summen vor Energie, während sie den Treibstoff produzieren, der jede unserer Zellen antreibt. Die Aufrechterhaltung des mitochondrialen Stoffwechsels erfordert den Input vieler Moleküle und Proteine ​​– von denen einige noch unentdeckt sind.

Forscher des Salk Institute untersuchen genauer, ob Mitochondrien auf Mikroproteine ​​angewiesen sind – kleine Proteine, die bisher schwer zu finden waren und deren Rolle für Gesundheit und Krankheit daher unterschätzt wurde. In ihrer neuen Studie stellte sich heraus, dass ein erst letztes Jahr am Salk Institute entdecktes Mikroprotein namens SLC35A4-MP eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Struktur und der Regulierung des metabolischen Stresses in den Fettzellen von Mäusen spielt. Die Ergebnisse legen den Grundstein für zukünftige mikroproteinbasierte Behandlungen von Fettleibigkeit, Alterung und anderen mitochondrialen Erkrankungen.

Die Studie, veröffentlicht in Wissenschaft Fortschritte am 29. August 2025, ist Teil einer Reihe neuer Entdeckungen bei Salk, die die funktionelle Bedeutung von Mikroproteinen in der Zellbiologie veranschaulichen, Stoffwechsel, und Stress.

„Mikroproteine ​​wurden lange Zeit als zufälliger genetischer Müll abgetan, aber unsere Arbeit trägt zu einer wachsenden Zahl von Forschungsarbeiten bei, die zeigen, dass viele von ihnen tatsächlich entscheidende Regulatoren der Zellphysiologie sind“, sagt der leitende Autor Alan Saghatelian, Professor und Dr. Frederik Paulsen-Lehrstuhlinhaber bei Salk. „Hier zeigen wir, dass ein Mikroprotein für die Erhaltung der mitochondrialen Struktur und Funktion im braunen Fettgewebe verantwortlich ist, das die Körpertemperatur und den Energiehaushalt reguliert.“

Im Spätfrühling 2024 entdeckte Saghatelians Labor den genetischen Code für SLC35A4-MP versteckt in einem vorgelagerten offenen Leserahmen auf einem Strang der Boten-RNA (mRNA). Lange Zeit glaubte man, dass jeder mRNA-Strang für ein einzelnes Protein kodiert – immer im Verhältnis 1:2 von mRNA zu Protein. Als Wissenschaftler daher zusätzliche Abschnitte genetischen Materials – vorgelagerte offene Leserahmen – auf mRNA-Strängen fanden, dachten sie, es müsse sich entweder XNUMX) um zufälligen, nicht kodierenden Müll oder XNUMX) um regulatorischen Code handeln, der die Translation dieser mRNA beeinflusst.

Doch mit der Weiterentwicklung der genetischen Untersuchungs- und Sequenzierungstechnologie erkannten Forscher bald, dass einige dieser offenen Leserahmen (OPR) für funktionelle Mikroproteine ​​kodierten. Diese Entdeckung eröffnete dem zellulären Leben eine völlig neue Dimension: Mikroproteine, die lange Zeit in unbeachteten offenen Leserahmen (OPR) verborgen waren, stehen nun in voller Blüte – bereit, entdeckt und untersucht zu werden.

Einige der ersten beschriebenen funktionellen Mikroproteine ​​waren am Stoffwechsel und der mitochondrialen Regulation beteiligt. Dazu gehört Saghatelians Studie aus dem Jahr 2024, in der das Labor erstmals SLC35A4-MP in den Wänden von Mitochondrien entdeckte. Weitere Tests deuteten darauf hin, dass das Mikroprotein möglicherweise zur Aufrechterhaltung eines gesunden Zellstoffwechsels beiträgt.

Diese Erkenntnisse basierten jedoch auf Daten aus biochemischen Tests in Reagenzgläsern und in Petrischalen kultivierten Zellen. Um die physiologische Rolle von SLC35A4-MP vollständig zu bestätigen und zu beschreiben, müssten sie seine Funktion in einem lebenden System testen.

„SLC35A4-MP gehört zu den ersten Mikroproteinen, die bei Mäusen funktionell charakterisiert wurden“, sagt Erstautorin Andréa Rocha, Postdoktorandin in Saghatelians Labor. „Wir haben festgestellt, dass SLC35A4-MP die mitochondriale Funktion und den Fettstoffwechsel bei Mäusen reguliert. Das zeigt deutlich, dass Mikroproteine ​​bei der Suche nach biologischen Faktoren, die die Gesundheit regulieren, nicht übersehen werden dürfen.“

Um SLC35A4-MP zu klassifizieren, untersuchten die Forscher ein exemplarisches Stoffwechselgewebe, dessen Mitochondrien besonders stark beansprucht werden: braunes Fettgewebe. Braune Fettzellen sind metabolisch anspruchsvoll, da sie den Energiehaushalt und die Körpertemperatur regulieren. Die Forscher entfernten SLC35A4-MP vollständig aus den braunen Fettzellen von Mäusen und induzierten anschließend metabolisch belastende Ereignisse wie Kälteeinwirkung oder eine fettreiche Ernährung.

Ohne SLC35A4-MP konnten Mäuse ihren Stoffwechsel bei Kälteeinwirkung nicht hochfahren. Ihre Mitochondrien waren strukturell beeinträchtigt, vergrößert, dysfunktional und entzündet. Außerhalb der Mitochondrien waren auch andere Teile der braunen Fettzellen betroffen. Die Forscher beobachteten Anzeichen einer Umgestaltung des Zellinneren und weiterer Entzündungen – Kennzeichen eines Stoffwechselrückgangs bei Adipositas-bedingten Erkrankungen.

Die Ergebnisse belegen die grundlegende Rolle von SLC35A4-MP bei der Regulierung der Funktion brauner Fettzellen und ihrer Reaktion auf metabolischen Stress. Da Mitochondrien, unsere summenden Zellbienen, in jedem Zelltyp des Körpers vorkommen, sind die Ergebnisse auch auf alle anderen Zelltypen übertragbar. SLC35A4-MP könnte ein wirksames therapeutisches Ziel für alle Krankheiten oder Störungen sein, die den Stoffwechsel und die Mitochondrienfunktion beeinträchtigen – von Fettleibigkeit bis hin zum Altern und darüber hinaus.

Die Mikroproteinforschung erwacht endlich zum Leben und das Team sieht bei der Suche nach funktionelleren Mikroproteinen große Erfolge voraus.

„Da Wissenschaftler unsere Proteindatenbanken um weitere Mikroproteine ​​erweitern konnten, bleibt die Frage, ob diese Mikroproteine ​​eine physiologische Relevanz haben“, sagt Saghatelian. „Und unsere Studie bestätigt: Ja, sie sind wichtige physiologische Regulatoren. Ich hoffe, dass dies die Erforschung von Mikroproteinen weiter vorantreibt.“

Weitere Autoren sind Antonio Pinto, Jolene Diedrich, Huanqi Shan, Eduardo Vieira de Souza, Joan Vaughan und Mark Foster von Salk; Christian Schmedt von der Novartis Research Foundation und Integrate Bioscience; Guy Perksin und Mark Ellisman von der UC San Diego; Kaja Plucińska und Paul Cohen von der Rockefeller University; und Srinath Sampath von der Novartis Research Foundation und der UC San Diego.

Die Arbeit wurde unterstützt von den National Institutes of Health (P30 CA014195, R01 GM102491, U24 NS120055, R01 NS108934, R01 GM138780, R01 AG065549, S10 OD021784, RC2 DK129961, NIA R01 AG081037, NIA R01 AG062479, NIMH RF1 MH129261, NIH-NCI CCSG P30 CA014195, NIH-NIA San Diego Nathan Shock Center P30 AG068635, NIH-NIA Alzheimer's Disease Research Center P30 AG062429), National Science Foundation (2014862), American Heart Association Allen Initiative, California Institute for Regenerative Medicine, Henry L. Guenther Foundation, Helmsley Charitable Trust und George E. Hewitt Foundation for Medical Research.

DOI: 10.1126/sciadv.ads7381