Neugeborene Neuronen im erwachsenen Gehirn können sich in der falschen Nachbarschaft ansiedeln

10. November 2008

Neugeborene Neuronen im erwachsenen Gehirn können sich in der falschen Nachbarschaft ansiedeln

10. November 2008

La Jolla, Kalifornien – In einer Studie, die erhebliche Konsequenzen für Strategien zur Transplantation von Nervengewebe haben könnte, berichten Forscher des Salk Institute for Biological Studies, dass die Inaktivierung eines bestimmten Gens in erwachsenen Nervenstammzellen dazu führt, dass Nervenzellen, die aus diesen Vorläufern hervorgehen, falsche Verbindungen eingehen Teil des erwachsenen Gehirns.

In einem Artikel, der in der Ausgabe vom 11. November veröffentlicht wurde PLoS Biologie, das Team, angeführt von Fred H. Gage, Ph.D., Professor am Labor für Genetik, entdeckte, dass ein Protein namens cdk5 sowohl für die korrekte Entwicklung hochverzweigter und komplexer Antennen, sogenannte Dendriten, die durch Neuronen verlängert werden, als auch für die ordnungsgemäße Migration von Zellen, die diese tragen, notwendig ist Antennen.

Die zuvor beschriebenen Funktionen von cdk5 sind vielfältig, darunter die neuronale Migration und die dendritische Wegfindung von Neuronen, die während der Embryonalentwicklung entstehen. „Das Überraschende war, dass sich die Dendriten neugeborener Körnerzellen im erwachsenen Hippocampus, denen cdk5 fehlte, in die falsche Richtung dehnten und tatsächlich Synapsen mit den falschen Zellen bildeten“, erklärt Gage. Synapsen sind die speziellen Kontaktpunkte, an denen Dendriten Eingaben von den langen Fortsätzen oder Axonen benachbarter Neuronen erhalten.

Diese Ergebnisse bieten einen äußerst wertvollen, wenn auch unerwarteten Input für Forscher, deren Ziel es ist, Transplantationsstrategien zur Behandlung von Hirnverletzungen oder Neurodegeneration zu entwickeln.

„Unsere Daten zeigen, dass Zellen, die ihren ‚richtigen Platz‘ nicht finden, möglicherweise tatsächlich in das Gehirn integriert werden und möglicherweise die normale Informationsverarbeitung beeinträchtigen“, sagt der Hauptautor der Studie, Sebastian Jessberger, MD, ehemaliger Postdoktorand im Gage-Labor und jetzt Assistenzprofessor an der Eidgenössischen Technischen Hochschule in Zürich, Schweiz.

Gage stimmt zu, dass dies eine Möglichkeit ist, und weist darauf hin, dass die therapeutische Ausrichtung von neuem Gewebe – das vermutlich aus Stammzellen gewonnen werden würde – auf das Gehirn oder das Rückenmark äußerste Genauigkeit erfordern kann. „Unsere Ergebnisse spiegeln den Bedarf an therapeutischen Ansätzen wider, die sicherstellen, dass die in der regenerativen Medizin verwendeten Zellen strategisch so platziert werden, dass sie angemessene und keine promiskuitiven Verbindungen eingehen.“

In der Studie injizierten die Forscher zunächst Retroviren in einen Teil des Gehirns erwachsener Mäuse, den sogenannten Hippocampus, der für die Gedächtnisbildung erforderlich ist, um die cdk5-Aktivität in neugeborenen Körnerzellneuronen zu markieren und auszuschalten. Im Laufe der Zeit beobachteten sie, dass neugeborene Neuronen nicht nur ihre korrekte Position im Gehirn nicht einnahmen, sondern auch verkümmerte und falsch ausgerichtete Dendriten aufwiesen.

Jessberger erklärt, dass man möglicherweise das Gegenteil vorhergesagt hätte: Wenn unreife Neuronen im erwachsenen Gehirn ihre Antennen versehentlich in die falsche Richtung ausrichteten, könnten sie möglicherweise keine Verbindung zu Zellen in diesem Netzwerk herstellen oder möglicherweise sogar sterben. Dass sie synaptische Kontaktpunkte bildeten, war höchst unerwartet. „Wir fanden heraus, dass Dendriten von Zellen, denen cdk5 fehlte, sich scheinbar in das Gehirn integrieren, egal in welche Richtung sie wuchsen“, sagt er.

Tatsächlich blieben die ungeeigneten synaptischen Verbindungen, die von cdk5-defizienten Zellen hergestellt wurden, noch Monate nach der Behandlung mit cdk5-antagonisierenden Retroviren bestehen. „Man hätte vorhersehen können, dass abweichende heranreifende Nervenzellen später aus dem Schaltkreis geworfen würden“, berichtet Jessberger, der das Verhalten neugeborener Körnerzellen in behandelten Mäusen lange nach der Eliminierung der cdk5-Aktivität verfolgte. „Selbst nach einem Jahr blieben einige dieser Zellen im falschen Teil des Hippocampus.“

Das PLoS Biologie Die Arbeit ist Teil einer umfangreichen Arbeit des Gage-Labors auf dem Gebiet der adulten Neurogenese. Vor einem Jahrzehnt konnte Gage als einer der ersten Forscher weltweit die Entstehung neuer Neuronen im Gehirn erwachsener Säugetiere, einschließlich des Menschen, nachweisen. Die aktuelle Studie erweitert gezielt das Jahr 2005 PNAS Studie, in der das Labor das gesamte Genom nach chromosomalen Hotspots durchsuchte, die mit der Neurogenese bei Erwachsenen in Zusammenhang stehen.

Diese Studie, die vom ehemaligen Postdoktoranden Gerd Kempermann, MD, einem Co-Autor, initiiert wurde PLoS Biologie In seiner Arbeit und derzeit Professor am Zentrum für Regenerative Therapien in Dresden (CRTD) hatte er einen großen Bereich des Mauschromosoms 5 als interessierenden Bereich identifiziert, und cdk5 war ein in diesem Locus eingebettetes Gen.

„Das Schöne an dieser Geschichte ist, dass sie aus einem systemgenetischen Ansatz hervorgegangen ist“, sagt Gage. „Damit setzen wir unsere Bemühungen fort, mithilfe genetischer Analysen chromosomale Regionen zu finden, die Gene beherbergen, die möglicherweise eine entscheidende Rolle bei der Neurogenese spielen.“

Zu der Studie aus dem Gage-Labor trugen auch Stefan Aigner, Ph.D., Gregory D. Clemenson, Jr., Nicolas Toni, Ph.D. und D. Chichung Lie, MD Özlem Karalay von der ETH und Rupert Overall vom CRTD bei Es waren auch Autoren auf dem Papier.

Die Studie wurde vom Schweizerischen Nationalfonds und der Deutschen Forschungsgemeinschaft sowie Zuschüssen der National Institutes of Health, des Lookout Fund, der Christopher and Dana Reeve Foundation, der Picower Foundation, der James S. McDonnell Foundation und der Damon Runyon Cancer unterstützt Forschungsstiftung.

Das Salk Institute for Biological Studies in La Jolla, Kalifornien, ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation, die sich grundlegenden Entdeckungen in den Biowissenschaften, der Verbesserung der menschlichen Gesundheit und der Ausbildung zukünftiger Forschergenerationen widmet. Jonas Salk, MD, dessen Polio-Impfung 1955 die lähmende Krankheit Poliomyelitis nahezu ausgerottet hatte, gründete das Institut 1960 mit einer Landspende der Stadt San Diego und der finanziellen Unterstützung des March of Dimes.