Neues Ziel für die Behandlung vorzeitiger Alterskrankheiten identifiziert

Neues Ziel für die Behandlung vorzeitiger Alterskrankheiten identifiziert

Wissenschaftler entdeckten, dass sich bei Menschen mit Progerie eine bestimmte RNA ansammelt und dass die Hemmung der RNA die Zeichen des Alterns umkehrt und die Lebensspanne bei Mäusen verlängert

LA JOLLA – Wissenschaftler des Salk Institute und der King Abdullah University of Science and Technology (KAUST) in Saudi-Arabien haben herausgefunden, dass ein DNA-Abschnitt, der um das menschliche Genom herumspringt, eine Rolle bei vorzeitigen Alterungsstörungen spielt. Bei Menschen mit frühem Alter oder Progerie sammelt sich die von dieser mobilen DNA kodierte RNA in den Zellen an. Darüber hinaus fanden die Wissenschaftler heraus, dass die Blockierung dieser RNA die Krankheit bei Mäusen umkehrt.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Science Translational Medicine Konzentrieren Sie sich am 10. August 2022 auf ein Stück RNA namens LINE-1.

„Diese Ergebnisse liefern neue Einblicke in Progeroid-Syndrome und deren Behandlung und unterstreichen gleichzeitig die Bedeutung der LINE-1-RNA für das normale Altern“, sagt der Mitautor Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Professor am Gene Expression Laboratory von Salk und Direktor des Altos Labs San Diego Institute of Science.

Progeroid-Syndrome, zu denen das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom und das Werner-Syndrom gehören, führen bei Kindern und Jugendlichen zu einer beschleunigten Alterung. Patienten entwickeln nicht nur auffällige körperliche Erscheinungen, sondern auch Symptome und Krankheiten, die typischerweise mit dem Alter einhergehen, wie Herzerkrankungen, Katarakte, Typ-2-Diabetes, Osteoporose und Krebs. Derzeit gibt es keine wirksamen Behandlungen für Progeroid-Syndrome.

Izpisua Belmonte und seine Kollegen wussten, dass eine der molekularen Signaturen sowohl des normalen Alterns als auch des Progeroid-Syndroms die veränderte Gesamtorganisation der DNA ist. Wenn DNA anders in die Zellkerne verpackt wird, verändert sie, welche Gene für die Zelle zugänglich sind und kann daher das Verhalten und die Funktion einer Zelle drastisch verändern.

Wissenschaftler wussten auch, dass menschliche Genome Hunderte von LINE-1-Elementen enthalten, die sich vermehren und im Genom bewegen sowie LINE-1-RNA kodieren. Die Funktion dieser Elemente ist kaum bekannt, aber sie verändern und vermehren sich mit zunehmendem Alter sowie bei Krankheiten wie Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Das Team von Izpisua Belmonte fragte sich, ob sie sich auch bei Progeroid-Syndromen veränderten.

„Die Wiederholungssequenzen wie LINE-1 machen einen großen Prozentsatz unserer Genome aus, aber den Auswirkungen der LINE-1-RNA, die mit zunehmendem Alter in den Kernen zunehmen, wird nicht viel Aufmerksamkeit geschenkt“, sagt Co-Erstautor Pradeep Reddy, ein ehemaliger Salk-Mitarbeiterwissenschaftler und derzeitiger leitender Wissenschaftler bei Altos Labs.

Die Forscher untersuchten Zellen von Patienten mit Progeroid-Syndromen und stellten fest, dass sie vier- bis siebenmal mehr LINE-1-RNA aufwiesen als Zellen von gesunden Personen. Darüber hinaus zeigten sie, dass die Akkumulation von LINE-1-RNA vor den großen strukturellen Veränderungen der DNA erfolgte, die bereits mit Progerie verbunden waren.

Das Team entwickelte dann Moleküle, die sich spezifisch an LINE-1-RNA binden konnten und so verhinderten, dass sich die RNA ansammelt und die Zellen beeinträchtigt. Diese Art der Behandlung kehrte die molekularen Anzeichen der Progerie in isolierten Zellen um und verlängerte die Lebensspanne von Mäusen mit genetischen Mutationen, die typischerweise zu vorzeitiger Alterung führen. In beiden Fällen nahm die Expression von Genen, die mit Zellproliferation und DNA-Struktur verbunden sind, nach der Behandlung zu, während die Expression von Genen, die mit Alterung, Entzündung und DNA-Schädigung verbunden sind, abnahm.

„Die gezielte Behandlung von LINE-1-RNA kann ein wirksamer Weg zur Behandlung von Progeroid-Syndromen sowie anderen altersbedingten Krankheiten sein, die mit LINE-1 in Verbindung gebracht werden, darunter neuropsychiatrische Erkrankungen, Augenerkrankungen, Stoffwechselstörungen und Krebs“, sagt Izpisua Belmonte, Inhaberin von der Roger Guillemin Chair. „Letztendlich glauben wir, dass dieser Ansatz zu Behandlungen führen kann, die dabei helfen, die menschliche Gesundheit zu verlängern.“

Die Forscher planen zukünftige Studien, um besser zu verstehen, was die Anhäufung von LINE-1-RNA verursacht und wie sie mit Medikamenten bei menschlichen Patienten verhindert werden kann. Die aktuelle Arbeit zur LINE-1-RNA wurde zum Patent angemeldet.

Weitere Autoren waren Javier Prieto Martinez und Alejandro Ocampo von Salk; Mako Yamamoto und Concepcion Rodriguez Esteban von Salk and Altos Labs; Peng Liu, Dalila Bensaddek, Huoming Zhang, Leila Abassi, Mirko Celii, Arianna Mangiavacchi, Valerio Orlando und Francesco Della Valle von KAUST; Alfonso Saera und Riccardo Aiese Cigliano von Sequentia Biotech; Estrella Nuñez Delicado von der Universidad Católica San Antonio de Murcia; und Steve Horvath von Altos Labs.

Die Arbeit wurde teilweise von KAUST (BAS/1/01-01), dem KAUST Competitive Research Grant Program, der KAUST Smart Health Initiative, der Moxie Foundation und der Universidad Católica San Antonio de Murcia unterstützt.

DOI: 10.1126/scitranslmed.abl6057