Neues Molekül kehrt Alzheimer-ähnlichen Gedächtnisverlust um

Neues Molekül kehrt Alzheimer-ähnlichen Gedächtnisverlust um

Salk-Studie zeigt, dass das Medikament CMS121 Neurodegeneration bei Mäusen behandelt

LA JOLLA – Ein von Salk-Forschern entwickelter Medikamentenkandidat, von dem zuvor gezeigt wurde, dass er die Alterung von Gehirnzellen verlangsamt, konnte den Gedächtnisverlust in einem Mausmodell der erblichen Alzheimer-Krankheit erfolgreich umkehren. Die neue Forschung wurde im Juli 2020 online in der Zeitschrift veröffentlicht Redox-Biologieergab auch, dass das Medikament CMS121 wirkt, indem es die Art und Weise verändert, wie Gehirnzellen Fettmoleküle, sogenannte Lipide, verstoffwechseln.

„Dies war ein strengerer Test, wie gut diese Verbindung in einem therapeutischen Umfeld wirken würde, als unsere vorherigen Studien dazu“, sagt Pamela Maher, ein leitender Wissenschaftler im Labor von Salk-Professor David Schubert und leitender Autor der neuen Arbeit. „Aufgrund des Erfolgs dieser Studie beginnen wir nun mit der Durchführung klinischer Studien.“

In den letzten Jahrzehnten hat Maher untersucht, wie eine Chemikalie namens Fisetin, die in Obst und Gemüse vorkommt, das Gedächtnis und sogar das Gedächtnis verbessern kann einer Alzheimer-ähnlichen Erkrankung vorbeugen in Mäusen. In jüngerer Zeit das Team verschiedene Varianten synthetisiert von Fisetin und fanden heraus, dass eines davon namens CMS121 besonders wirksam war und das Gedächtnis der Tiere verbesserte Verlangsamung der Degeneration von Gehirnzellen.

In der neuen Studie testeten Maher und Kollegen die Wirkung von CMS121 an Mäusen, die das Äquivalent der Alzheimer-Krankheit entwickeln. Mahers Team verabreichte einer Teilmenge der Mäuse ab einem Alter von 121 Monaten tägliche CMS9-Dosen – das entspricht dem mittleren Lebensalter bei Menschen und nachdem die Mäuse bereits begonnen hatten, Lern- und Gedächtnisprobleme zu zeigen. Der Zeitpunkt der Behandlung im Labor ähnelt der Behandlung eines Patienten, der wegen kognitiver Probleme den Arzt aufsucht, sagen die Forscher.

Nach drei Monaten unter CMS121 und im Alter von zwölf Monaten wurden die behandelten und unbehandelten Mäuse einer Reihe von Gedächtnis- und Verhaltenstests unterzogen. In beiden Arten von Tests schnitten Mäuse mit Alzheimer-ähnlicher Erkrankung, die das Medikament erhalten hatten, genauso gut ab wie gesunde Kontrolltiere, während unbehandelte Mäuse mit der Krankheit schlechter abschnitten.

Um die Wirkung von CMS121 besser zu verstehen, verglich das Team die Konzentrationen verschiedener Moleküle im Gehirn der drei Mäusegruppen. Sie fanden heraus, dass erkrankte Mäuse im Hinblick auf den Lipidspiegel – Fettmoleküle, die in den Zellen des gesamten Körpers eine Schlüsselrolle spielen – mehrere Unterschiede sowohl zu gesunden Mäusen als auch zu denen, die mit CMS121 behandelt wurden, aufwiesen. Insbesondere stellten die Forscher Unterschiede bei der sogenannten Lipidperoxidation fest – dem Abbau von Lipiden, bei dem freie Radikalmoleküle entstehen, die Zellschäden verursachen können. Mäuse mit Alzheimer-ähnlicher Erkrankung wiesen eine höhere Lipidperoxidation auf als gesunde Mäuse oder solche, die mit CMS121 behandelt wurden.

„Das bestätigte nicht nur, dass die Lipidperoxidation bei Alzheimer verändert ist, sondern dass dieses Medikament diese Veränderungen tatsächlich normalisiert“, sagt Salk-Postdoktorand Gamze Ates, Erstautor der neuen Arbeit.

Die Forscher zeigten weiterhin, dass CMS121 den Spiegel eines Lipid-produzierenden Moleküls namens Fettsäuresynthetase (FASN) senkte, was wiederum den Grad der Lipidperoxidation senkte. Als die Gruppe den FASN-Spiegel in Gehirnproben menschlicher Patienten analysierte, die an Alzheimer gestorben waren, stellte sie fest, dass die Patienten höhere Mengen des FASN-Proteins aufwiesen als gleichaltrige Kontrollpersonen, die kognitiv gesund waren, was darauf hindeutet, dass FASN ein Medikamentenziel für die Behandlung sein könnte Alzheimer-Erkrankung.

Während die Gruppe klinische Studien durchführt, hoffen sie, dass andere Forscher weitere Verbindungen erforschen, die Alzheimer behandeln können, indem sie auf FASN und Lipidperoxidation abzielen.

„Im Moment gibt es auf diesem Gebiet große Schwierigkeiten, Ziele zu finden, die es zu verfolgen gilt“, sagt Maher. „Die unvoreingenommene Identifizierung eines neuen Ziels auf diese Weise ist wirklich aufregend und öffnet viele Türen.“

Weitere an der Studie beteiligte Forscher waren Joshua Goldberg und Antonio Currais aus Salk. Die Arbeit wurde durch Zuschüsse der Shiley Foundation, der National Institutes of Health, der Edward N. & Della Thome Memorial Foundation und des Shiley-Marcos Alzheimer's Disease Research Center an der University of California San Diego unterstützt.

DOI: 10.1016 / j.redox.2020.101648