Neuer Mechanismus für Alzheimer-Risikogen entdeckt

Neuer Mechanismus für Alzheimer-Risikogen entdeckt

Salk-Wissenschaftler enthüllen, warum Menschen mit dem ApoE4-Gen anfälliger für die Alzheimer-Krankheit sind

LA JOLLA – Seit Jahrzehnten wissen Wissenschaftler, dass Menschen mit zwei Kopien eines Gens namens Apolipoprotein E4 (ApoE4) ein viel höheres Risiko dafür haben Alzheimer-Krankheit im Alter von 65 Jahren als der Rest der Bevölkerung. Jetzt haben Forscher am Salk Institute einen neuen Zusammenhang zwischen ApoE4 und der mit Alzheimer verbundenen Proteinbildung identifiziert, der eine mögliche biochemische Erklärung dafür liefert, wie zusätzliches ApoE4 die Krankheit verursacht.

„Das Gesamtbild hier ist, dass wir eine ganz andere Denkweise darüber gefunden haben, wie die Proteine ​​bei der Alzheimer-Krankheit reguliert werden könnten“, sagt er Alan Saghatelian, Salk-Professor und Inhaber des Dr. Frederik Paulsen-Lehrstuhls in Salks Clayton Foundation Laboratories for Peptide Biology. Ihre Ergebnisse, die in der Augustausgabe 2016 der veröffentlicht werden Journal of the American Chemical Society, unterstreichen, wie wichtig es ist, Gene und Proteine ​​zu untersuchen, die normalerweise nicht mit Alzheimer in Zusammenhang stehen, um Fortschritte beim Verständnis der Krankheit zu erzielen.

Die spät einsetzende Alzheimer-Krankheit – die Untergruppe der Erkrankung, die bei Menschen ab 65 Jahren auftritt – betrifft mehr als 5 Millionen Amerikaner und ist durch fortschreitenden Gedächtnisverlust und Demenz gekennzeichnet. Wissenschaftler haben verschiedene Hypothesen zu den Ursachen aufgestellt, darunter die Ansammlung von Proteinclustern, sogenannten Beta-Amyloid-Plaques und Tau-Tangles, im Gehirn.

Apolipoprotein E gibt es in drei Versionen bzw. Varianten: ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Alle ApoE-Proteine ​​haben die gleiche normale Funktion: Sie transportieren Fette, Cholesterine und Vitamine durch den Körper, auch ins Gehirn. Während ApoE2 schützend wirkt und ApoE3 keine Wirkung zu haben scheint, ist eine Mutation in ApoE4 ein wohlbekannter genetischer Risikofaktor für die Spätausbreitung der Alzheimer-Krankheit. Frühere Berichte deuteten darauf hin, dass ApoE4 die Ausscheidung von Beta-Amyloid durch das Gehirn beeinflussen könnte, aber was auf molekularer Ebene geschah, war nicht klar.

„ApoE4 ist die genetische Veränderung mit den meisten Vorhersagen für eine spät einsetzende Alzheimer-Krankheit, aber niemand hat wirklich verstanden, was auf molekularer Ebene vor sich geht“, sagt Saghatelian. Wissenschaftler hatten jedoch zuvor Hinweise darauf gefunden, dass ApoE4 anders abgebaut werden könnte als die anderen Varianten, doch das Protein, das diesen Abbau von ApoE4 durchführte, war unbekannt.

Um das Protein zu finden, das für den Abbau von ApoE4 verantwortlich ist, durchsuchten Saghatelian und der wissenschaftliche Mitarbeiter Qian Chu, Erstautor der neuen Arbeit, Gewebe nach potenziellen Verdächtigen und fanden ein Enzym namens Hochtemperatur-Serinpeptidase A1 (HtrA1).

Als sie verglichen, wie HtrA1 ApoE4 mit ApoE3 abbaut, stellten sie fest, dass das Enzym mehr ApoE4 als ApoE3 verarbeitete und ApoE4 in kleinere, weniger stabile Fragmente zerkaute. Die Forscher bestätigten die Beobachtung sowohl in isolierten Proteinen als auch in menschlichen Zellen. Der Befund legt nahe, dass Menschen mit ApoE4 insgesamt weniger ApoE in ihren Gehirnzellen haben könnten – und mehr Abbauprodukte des Proteins.

„Es wurde die Idee verbreitet, dass ApoE4-Abbauprodukte giftig sein könnten“, sagte Saghatelian. „Da wir nun das Enzym kennen, das es abbaut, haben wir eine Möglichkeit, diese Idee tatsächlich zu testen.“

Aber es ist nicht nur ein Mangel an ApoE in voller Länge oder eine Zunahme seiner Fragmente, die bei Menschen mit ApoE4 Alzheimer verursachen können. Saghatelian und Chu fanden außerdem heraus, dass ApoE4 – weil es so gut an HtrA1 bindet – das Enzym davon abhält, das Tau-Protein abzubauen, das für die mit Alzheimer verbundenen Tau-Verwicklungen verantwortlich ist.

„Die Leute haben angenommen, dass Tau oder Beta-Amyloid Alzheimer verursachen, aber das deutet darauf hin, dass wir globaler über Proteine ​​nachdenken müssen, die Tau oder Amyloid über biochemische Wege beeinflussen könnten“, sagte Saghatelian.

Die Ergebnisse müssen in Tierstudien getestet und bestätigt werden, bevor Forscher sicher sein können, dass HtrA1 die Verbindung zwischen ApoE4 und Alzheimer beim Menschen darstellt. Wenn sie jedoch zutreffen, könnten sie auf ein besseres Verständnis der Krankheit und mögliche neue Behandlungsstrategien hinweisen.

Weitere Forscher an der Studie waren Jolene K. Diedrich, Joan M. Vaughan, Cynthia J. Donaldson, Michael F. Nunn und Kuo-Fen Lee vom Salk Institute.

Die Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Zuschüsse des gefördert National Institutes of Health, hat das Clayton-Stiftung, hat das Schlink-Stiftung, die Gemcon Family Foundation, das Hewitt Fellowship, die Joe W. und Dorothy Dorsett Brown Foundation, der Helen McLoraine-Lehrstuhl für Molekulare Neurobiologie, das National Cancer Center und das Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust.