Neue Stammzellforschung weist auf Frühindikatoren für Schizophrenie hin

Neue Stammzellforschung weist auf Frühindikatoren für Schizophrenie hin

Salk-Wissenschaftler zeigen grundlegende Unterschiede in frühen Neuronen von Patienten mit Schizophrenie und stützen die Theorie, dass das Risiko für die Krankheit bereits im Mutterleib beginnen könnte

LA JOLLA – Mithilfe neuer Stammzelltechnologie haben Wissenschaftler am Salk Institute gezeigt, dass sich aus den Hautzellen von Menschen mit Schizophrenie erzeugte Neuronen in frühen Entwicklungsstadien seltsam verhalten, was einen Hinweis darauf gibt, wie die Krankheit frühzeitig erkannt und möglicherweise behandelt werden kann.

Die Ergebnisse der Studie wurden im April online veröffentlicht Molecular Psychiatrystützen die Theorie, dass die neurologische Dysfunktion, die schließlich zur Schizophrenie führt, im Gehirn von Babys beginnen kann, die sich noch im Mutterleib befinden.

„Diese Studie zielt darauf ab, die frühesten erkennbaren Veränderungen im Gehirn zu untersuchen, die zu Schizophrenie führen“, sagt Fred H. Gage, Salk-Professor für Genetik. „Wir waren überrascht, wie früh im Entwicklungsprozess Defekte in der Nervenfunktion erkannt werden konnten.“

Diese Bilder zeigen die Bewegung patienteneigener neuronaler Vorläuferzellen aus einer Neuronensphäre in einem Migrationstest. Wie weit und schnell sich die Neuronen bewegen, gibt Aufschluss darüber, ob sie sich im Gehirn möglicherweise untypisch verhalten.

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Bild: Mit freundlicher Genehmigung des Salk Institute for Biological Studies

Derzeit leiden über 1.1 Prozent der Weltbevölkerung an Schizophrenie, wobei allein in den Vereinigten Staaten schätzungsweise drei Millionen Fälle auftreten. Die wirtschaftlichen Kosten sind hoch: Im Jahr 2002 gaben die Amerikaner fast 63 Milliarden US-Dollar für die Behandlung und den Umgang mit Behinderungen aus. Die emotionalen Kosten sind noch höher: 10 Prozent der Menschen mit Schizophrenie werden durch die Belastung, mit der Krankheit zurechtzukommen, zum Selbstmord getrieben.

Obwohl Schizophrenie eine verheerende Krankheit ist, wissen Wissenschaftler noch immer sehr wenig über die zugrunde liegenden Ursachen und es ist immer noch unbekannt, welche Zellen im Gehirn wie betroffen sind. Bisher war es Wissenschaftlern nur möglich, Schizophrenie zu untersuchen, indem sie die Gehirne von Patienten nach dem Tod untersuchten. Doch Alter, Stress, Medikamente oder Drogenmissbrauch hatten die Gehirne dieser Patienten oft verändert oder geschädigt, was es schwierig machte, den Ursprung der Krankheit genau zu bestimmen.

Diese Hürde konnten die Salk-Wissenschaftler durch den Einsatz von Stammzelltechnologien umgehen. Sie entnahmen Hautzellen von Patienten, brachten die Zellen dazu, in eine frühere Stammzellform zurückzukehren, und veranlassten sie dann, zu Neuronen im sehr frühen Stadium (sogenannte neurale Vorläuferzellen oder NPCs) heranzuwachsen. Diese NPCs ähneln den Zellen im Gehirn eines sich entwickelnden Fötus.

Die Forscher erzeugten NPCs aus den Hautzellen von vier Patienten mit Schizophrenie und sechs Menschen ohne die Krankheit. Sie testeten die Zellen in zwei Arten von Tests: In einem Test untersuchten sie, wie weit sich die Zellen bewegten und mit bestimmten Oberflächen interagierten; Im anderen Test untersuchten sie den Stress in den Zellen, indem sie Mitochondrien abbildeten, bei denen es sich um winzige Organellen handelt, die Energie für die Zellen erzeugen.

Bei beiden Tests stellte das Salk-Team fest, dass sich NPCs von Menschen mit Schizophrenie deutlich von denen nicht betroffener Menschen unterschieden.

Insbesondere für Schizophrenie prädisponierte Zellen zeigten eine ungewöhnliche Aktivität in zwei Hauptklassen von Proteinen: denen, die an Adhäsion und Konnektivität beteiligt sind, und denen, die an oxidativem Stress beteiligt sind. Neuronale Zellen von Patienten mit Schizophrenie zeigten tendenziell eine abnormale Migration (was zu einer später im Gehirn sichtbaren schlechten Konnektivität führen kann) und einen erhöhten Grad an oxidativem Stress (der zum Zelltod führen kann).

Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der vorherrschenden Theorie, dass Ereignisse während der Schwangerschaft zur Schizophrenie beitragen können, auch wenn sich die Krankheit erst im frühen Erwachsenenalter manifestiert. Frühere Studien deuten darauf hin, dass Mütter, die während der Schwangerschaft unter Infektionen, Unterernährung oder extremem Stress leiden, ein höheres Risiko haben, Kinder mit Schizophrenie zu bekommen. Der Grund dafür ist unbekannt, aber wahrscheinlich spielen sowohl genetische als auch umweltbedingte Faktoren eine Rolle.

„Die Studie deutet darauf hin, dass es möglicherweise Möglichkeiten gibt, diagnostische Tests für Schizophrenie in einem frühen Stadium zu entwickeln“, sagt Gage, Inhaber des Vi und John Adler-Lehrstuhls für Forschung zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen.

Kristen Brennand, der Erstautor der Arbeit und Assistenzprofessor an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai, sagte, die Forscher seien überrascht, dass sich die aus der Haut stammenden Neuronen noch in einem so frühen Entwicklungsstadium befanden. „Wir stellten fest, dass es sich nicht um reife Neuronen handelte, sondern nur um das Alter der Neuronen im ersten Trimester“, sagt Brennand. „Wir haben also nicht die Schizophrenie untersucht, sondern die Dinge, die schiefgehen, lange bevor die Patienten tatsächlich erkranken.“

Interessanterweise ergab die Studie auch, dass Antipsychotika wie Clozapin und Loxapin die Migration in NPCs nicht verbesserten (insbesondere verschlechterte Loxapin tatsächlich die Migration in diesen Zellen).

„Das war ein Experiment, das genau das Gegenteil von dem lieferte, was wir erwartet hatten“, sagt Brennand. „Allerdings ist der Einsatz von Medikamenten zur Behandlung der Symptome im Nachhinein möglicherweise nicht hilfreich bei dem Versuch, die Krankheit zu verhindern.“

Die nächsten Schritte dieser Arbeit werden darin bestehen, die Stichprobengröße auf ein breiteres Spektrum von Patienten auszudehnen und Hunderte oder Tausende von Patientenproben zu untersuchen, sagt Brennand.

Zu den Mitwirkenden an dieser Arbeit gehören Yongsung Kim, Ngoc Tran, Anthony Simone,
Hyung Joon Kim und Ian Ladran am Salk Institute; Jeffrey Savas und John Yates am Scripps Research Institute; Kazue Hashimoto-Torii und Pasko Rakic ​​an der Yale University; Kristin Beaumont und Milan Mrksich an der Northwestern University; Aaron Topol, Mohammed Abdelrahim, Bridget Matikainen-Ankne, Gang Fang und Bin Zhang an der Icahn School of Medicine am Berg Sinai; und Shih-hui Chao an der Arizona State University Tempe.

Das Gage Laboratory wird teilweise von finanziert Kalifornisches Institut für Regenerative Medizin (CIRM), der G Harold & Leila Y Mathers Foundation, der JPB-Stiftung, der Leona M und Harry B Helmsley Charitable Trust, Annette Merle-Smith und Robert und Mary Jane Engman. Das Brennand Laboratory wird teilweise von NARSAD, NIMH und der New York Stem Cell Foundation finanziert.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Fakultäten grundlegende Fragen der Biowissenschaften in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.