Neue Methode sagt voraus, wer antworten wird
Lithiumtherapie

Neue Methode sagt voraus, wer auf eine Lithiumtherapie ansprechen wird

Wissenschaftler bei Salk entwickeln ein Tool zur Messung des Erfolgs der bevorzugten Behandlung einer bipolaren Störung

LA JOLLA – Für etwa ein Drittel der Menschen, bei denen eine bipolare Störung diagnostiziert wurde, ist Lithium ein Wundermittel, das sowohl ihre Manie als auch ihre Depression wirksam behandelt. Aber sobald jemand diagnostiziert wird, kann es bis zu einem Jahr dauern, bis man weiß, ob diese Person zu den 30 Prozent gehört, die auf Lithium ansprechen, oder zu den 70 Prozent, die nicht darauf reagieren.

Jetzt berichten Wissenschaftler des Salk Institute über eine Möglichkeit, mit einer Genauigkeit von 92 Prozent vorherzusagen, ob eine Person mit bipolarer Störung auf Lithium reagieren wird. Die Arbeit, die online erschien in Molecular Psychiatry am 28. Februar 2017 bestätigt die im Jahr 2015 vom Labor gemachte Entdeckung einer zellulären Grundlage für die Störung und könnte nicht nur denjenigen zugute kommen, die auf Lithium ansprechen, sondern auch der überwiegenden Mehrheit, die dies nicht tut, und ihnen eine unwirksame Behandlung ersparen.

„Das Bemerkenswerte an diesem System ist, dass man nicht 500 oder 600 Zellen von mehreren Patienten verwenden muss“, sagt Rusty Gage, Professor am Salk's Laboratory of Genetics und leitender Autor der neuen Arbeit. „Fünf Zellen eines Patienten reichen aus, um festzustellen, ob jemand auf Lithium reagiert oder nicht.“

Mehr als fünf Millionen Amerikaner leiden an einer bipolaren Störung, einer fortschreitenden psychiatrischen Erkrankung, die unbehandelt ein hohes Selbstmordrisiko für die Betroffenen mit sich bringt. Lithium ist das bevorzugte Medikament zur Behandlung der Erkrankung, aber es ist nicht klar, warum es bei manchen Menschen wirkt und bei anderen nicht. Der bisherige Durchbruch des Gage-Teams, veröffentlicht in Natur am 28. Oktober 2015 schlug einen Grund vor und enthüllte, dass die Neuronen von Menschen mit bipolarer Störung leichter stimuliert werden können und elektrische Impulse schneller abfeuern als die Neuronen von Menschen ohne diese Störung. Das Team fand heraus, dass die Aufbewahrung der Neuronen mancher Menschen in einem mit Lithium angereicherten Medium diese Übererregbarkeit beruhigte.

„2015 entdeckten wir, dass die Gehirnzellen von Menschen mit bipolarer Störung empfindlicher auf Reize reagieren als die anderer Menschen“, sagt Gage. „Seitdem sind wir in der Lage, diese Empfindlichkeit detaillierter zu charakterisieren und klare Muster in den Neuronen von bipolaren Patienten zu erkennen, die es uns ermöglichen, vorherzusagen, wer auf Lithium anspricht und wer nicht.“

Ziel der neuen Studie war es, besser zu verstehen, warum die Neuronen einiger bipolarer Patienten trotz scheinbar gleicher Hyperaktivität auf Lithium reagieren, während dies bei anderen nicht der Fall ist. Anstelle von Hautzellen programmierte das Team dieses Mal Lymphozyten (Immunzellen) von sechs völlig neuen bipolaren Patienten um, von denen einige bekanntermaßen auf Lithium reagieren. Das Team fand die gleiche Übererregbarkeit in den von Lymphozyten abgeleiteten Neuronen und bestätigte damit seine früheren Ergebnisse.

„Aber dann sahen wir etwas mehr“, sagt Shani Stern, wissenschaftliche Mitarbeiterin bei Salk und Co-Erstautorin der neuen Arbeit. „Obwohl sowohl Responder als auch Nonresponder mehr elektrische Impulse und spontane Aktivität erzeugen, unterscheiden sich die beiden Gruppen stark voneinander, wenn wir die elektrophysiologischen Eigenschaften betrachten.“

Das Salk-Team charakterisierte die elektrischen Feuermuster der neuronalen Linien aller sechs Patienten und maß die Spitzenhöhe, die Spitzenbreite, die Schwelle für das Auslösen einer Reaktion und andere Eigenschaften. Die allgemeinen Muster unterschieden sich deutlich zwischen den Antwortenden und den Nicht-Antwortenden.

„Diese Arbeit war aufregend, weil wir den früheren Befund der Übererregbarkeit von Neuronen in Neuronen einer neuen Kohorte von Patienten wiederholt haben, die von einem anderen Psychiater diagnostiziert wurden, und die Robustheit dieser Eigenschaft und ihre potenzielle Verwendung für die Arzneimittelentwicklung bestätigt haben“, sagt Renata Santos, Co- Erstautor und Salk-Forschungsmitarbeiter.

Um herauszufinden, ob die Unterschiede prädiktiv sein könnten, trainierte das Team ein Computerprogramm, um die Variationen zwischen den Profilen von Antwortenden und Nicht-Antwortenden zu erkennen, indem es die Auslösemuster von insgesamt 450 Neuronen in sechs unabhängigen Trainingsrunden verwendete. In jeder Runde begannen sie neu mit den Neuronen von fünf Patienten, um das System zu trainieren. Anschließend testeten sie das System mit den Neuronen des sechsten Patienten, dessen Lithiumstatus dem Team, dem Programm jedoch nicht bekannt war. Sie wiederholten den Vorgang noch fünf Mal, wodurch sie im Wesentlichen sechs unabhängige Modelle bauen konnten. Jedes Modell wurde anhand der Daten von fünf der sechs Patienten trainiert, wobei jedes Mal ein anderer Patient aus den Trainingsdaten ausgeschlossen wurde und das Modell diesen verbleibenden Patienten dann als Responder oder Nonresponder klassifizieren ließ. Anhand der Auslösemuster von nur fünf Neuronen eines Patienten identifizierte das System die Person mit einer Genauigkeit von 92 Prozent als antwortenden oder nicht reagierenden Patienten.

„Diese stammzellbasierten Studien sind technisch anspruchsvoll und arbeits- und ressourcenintensiv. Daher beschreiben viele der bisher veröffentlichten Studien nur zwei oder drei Stammzelllinien von Patienten“, sagt David Panchision, der das National Cooperative Reprogrammed Cell Research Group (NCRCRG)-Programm des NIMH leitet, das diese Arbeit unterstützt hat. „Die Tatsache, dass Gages Gruppe die Übererregbarkeitseigenschaft in Neuronen weiterer Patienten mit bipolarer Störung nachbilden kann, ist sehr wichtig. Erkenntnisse wie diese sind erforderlich, um diese Zellen für die Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung psychischer Erkrankungen zu nutzen.“

Das Team sagt, dass ihre Methode auf Lymphozyten angewendet werden könnte, die aus Blutproben bipolarer Patienten entnommen wurden, um herauszufinden, ob bestimmte Personen gute Kandidaten für eine Lithiumtherapie wären.

„Die Replikation wissenschaftlicher Ergebnisse ist nicht sehr sexy, aber entscheidend“, sagt Gage. „Wenn verschiedene Wissenschaftler in der Lage sind, in verschiedenen Zellen verschiedener Patienten die gleichen Ergebnisse zu erzielen, können wir sicherer sein, dass wir wirklich etwas finden, das für die Patienten von Nutzen sein wird.“

Weitere Autoren waren MC Marchetto und APD Mendes aus Salk, GA Rouleau aus McGill University, S. Biesmans und AG Bang of Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, QW Wang und J. Yao von Tsinghua University, P. Charnay von der Ecole Normale Supérieure und M. Alda von Dalhousie University.

Die Arbeit wurde von der Viterbi Family Foundation finanziert Stiftung der Jüdischen Gemeinschaft, San Diego; Janssen Pharmaceuticals; das Kanadische Institute für Gesundheitsforschung (CIHR); Die Paul G. Allen Family Foundation; Bob und Mary Jane Engman; Der Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust; Annette C Merle-Smith; A National Institutes of Health R01-Stipendium (MH095741); National Institute of Mental Health Kooperationsvereinbarungsnummer U19MH106434 und Die G. Harold und Leila Y. Mathers Foundation.