Neue Medikamentenkombination wirkt zusammen, um Lungentumoren bei Mäusen zu reduzieren

Neue Medikamentenkombination wirkt zusammen, um Lungentumoren bei Mäusen zu reduzieren

Zwei therapeutische Medikamente, eines von der FDA zugelassen und eines in klinischen Studien, kommen Mäusen mit LKB1-mutiertem, nichtkleinzelligem Lungenkrebs zugute und ebnen möglicherweise den Weg für klinische Studien am Menschen

LA JOLLA – Bei der Krebsbehandlung geht es seit langem um die Personalisierung – die Suche nach den richtigen Medikamenten, die auf der Grundlage spezifischer genetischer und molekularer Muster für den individuellen Tumor eines Patienten wirken. Viele dieser gezielten Therapien sind hochwirksam, stehen jedoch nicht für alle Krebsarten zur Verfügung, einschließlich nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), der eine LKB1-Genmutation aufweist. Eine neue Studie unter der Leitung von Professor des Salk Institute Reuben Shaw und die ehemalige Postdoktorandin Lillian Eichner, jetzt Assistenzprofessorin an der Northwestern University, enthüllte, dass von der FDA zugelassenes Trametinib und Entinostat (das sich derzeit in klinischen Studien befindet) gleichzeitig verabreicht werden können, um bei Mäusen mit LKB1-mutiertem NSCLC weniger und kleinere Tumoren zu erzeugen.

Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in Wissenschaft Fortschritte im März 17, 2023.

„Bei Fällen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit der LKB1-Mutation sind Standard-Chemotherapie und Immuntherapie nicht wirksam“, sagt Shaw, leitender und Mitautor der Studie und Direktor des Salk's Cancer Center. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass es eine Möglichkeit gibt, diese Fälle mit Arzneimitteln zu bekämpfen, die von der FDA zugelassen sind oder sich bereits in klinischen Studien befinden, sodass diese Arbeit problemlos für eine klinische Studie am Menschen genutzt werden könnte.“

Ungefähr 20 Prozent aller NSCLCs weisen die genetische Mutation LKB1 auf, was bedeutet, dass es derzeit keine wirksamen gezielten Therapien für Patienten mit dieser Krebsart auf dem Markt gibt. Um eine Therapie zu entwickeln, die auf die LKB1-Mutation abzielen könnte, griffen die Forscher auf Histondeacetylasen (HDACs) zurück. HDACs sind Proteine, die mit Tumorwachstum und Krebsmetastasierung assoziiert sind und bei soliden Tumoren charakteristisch überexprimiert sind. Mehrere HDAC-Inhibitor-Medikamente sind bereits von der FDA für bestimmte Formen von Lymphomen zugelassen (sicher für den menschlichen Gebrauch), es fehlen jedoch Daten zu ihrer Wirksamkeit bei soliden Tumoren oder dazu, ob Tumoren mit spezifischen genetischen Veränderungen ein erhöhtes therapeutisches Potenzial aufweisen könnten.

Basierend auf früheren Erkenntnissen, die das LKB1-Gen mit drei anderen HDACs verbinden, die alle auf HDAC3 basieren, führte das Team zunächst eine genetische Analyse von HDAC3 in Mausmodellen von NSCLC durch und entdeckte eine unerwartet wichtige Rolle von HDAC3 in mehreren Modellen. Nachdem festgestellt wurde, dass HDAC3 für das Wachstum der schwer zu behandelnden LKB1-mutierten Tumore von entscheidender Bedeutung ist, untersuchten die Forscher, ob die pharmakologische Blockierung von HDAC3 eine ähnlich wirksame Wirkung haben könnte.

Das Team war neugierig darauf, zwei Medikamente zu testen: Entinostat (ein HDAC-Inhibitor, der in klinischen Studien bekanntermaßen auf HDAC1 und HDAC3 abzielt) und das von der FDA zugelassene Trametinib (ein Inhibitor für eine andere Klasse von Enzymen im Zusammenhang mit Krebs). Tumore werden oft schnell resistent gegen Trametinib, aber die gleichzeitige Behandlung mit einem Medikament, das ein Protein stromabwärts von HDAC3 hemmt, hilft, diese Resistenz zu reduzieren. Da dieses Protein auf HDAC3 basiert, glaubten die Forscher, dass ein Medikament, das auf HDAC3 abzielt – wie Entinostat – auch dabei helfen würde, die Trametinib-Resistenz zu bekämpfen.

Nachdem das Team Mäuse mit LKB1-mutiertem Lungenkrebs 42 Tage lang mit unterschiedlichen Behandlungsschemata behandelt hatte, stellte es fest, dass Mäuse, denen sowohl Entinostat als auch Trametinib verabreicht wurden, 79 Prozent weniger Tumorvolumen und 63 Prozent weniger Tumore in der Lunge aufwiesen als die unbehandelten Mäuse. Darüber hinaus bestätigte das Team, dass Entinostat eine praktikable Behandlungsoption in Fällen ist, in denen ein Tumor gegen Trametinib resistent ist.

„Wir gingen davon aus, dass die gesamte HDAC-Enzymklasse in direktem Zusammenhang mit der Ursache des mutierten LKB1-Lungenkrebses steht. Aber wir kannten die spezifische Rolle von HDAC3 beim Wachstum von Lungentumoren nicht“, sagt Erst- und Mitautor Eichner. „Wir haben jetzt gezeigt, dass HDAC3 bei Lungenkrebs essentiell ist und dass es eine medikamentöse Anfälligkeit für Therapieresistenzen darstellt.“

Die Ergebnisse könnten zu klinischen Studien führen, um die neue Therapie am Menschen zu testen, da sich Entinostat bereits in klinischen Studien befindet und Trametinib von der FDA zugelassen ist. Wichtig ist, dass Shaw diese Entdeckung als transformativ für Krebsarten über NSCLC hinaus ansieht, mit potenziellen Anwendungen bei Lymphomen, Melanomen und Bauchspeicheldrüsenkrebs.

„Unser Labor hat Jahre in dieses Projekt investiert und kleine und bedeutsame Schritte auf dem Weg zu diesen Erkenntnissen unternommen“, sagt Shaw, Inhaber des William R. Brody-Lehrstuhls. „Dies ist wirklich eine Erfolgsgeschichte dafür, wie Grundlagenforschung in nicht allzu ferner Zukunft zu therapeutischen Lösungen führen kann.“

„Mein unabhängiges Labor hat das Glück, Teil des Lurie Cancer Center an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University zu sein, das die translationale Forschung sehr unterstützt. Wir hoffen, dass dieses Umfeld die Initiierung einer klinischen Studie basierend auf diesen Erkenntnissen erleichtert“, sagt Eichner.

Weitere Autoren sind Stephanie D. Curtis, Sonja N. Brun, Joshua T. Baumgart, Elijah Trefts, Debbie S. Ross und Tammy J. Rymoff von Salk; und Caroline K. McGuire und Irena Gushterova von der Northwestern University.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (R35CA220538, P01CA120964, K22CA251636, 5T32CA009370, 5F32CA206400, CCSG P30CA014195 und CCSG P30CA23100), Leona M. und Harry B. Helmsley Charitable Trust (#2012-PG-ME) unterstützt D002), Amerikanischer Krebs Society (PF-15-037-01-DMC) und Chapman Foundation.

DOI: 10.1126/sciadv.add3243