Neue Hinweise, warum die Goldstandardbehandlung bei bipolarer Störung bei der Mehrheit der Patienten nicht funktioniert

Neue Hinweise, warum die Goldstandardbehandlung bei bipolarer Störung bei der Mehrheit der Patienten nicht funktioniert

Salk-Forscher stellen fest, dass eine verminderte Aktivierung des Gens namens LEF1 häufiger in Neuronen von Menschen mit bipolarer Störung vorkommt, die nicht auf Lithium ansprechen, was den Weg für eine mögliche neue Behandlung weist

LA JOLLA – Lithium gilt als Goldstandard zur Behandlung der bipolaren Störung (BD), aber fast 70 Prozent der Menschen mit BD reagieren nicht darauf. Dadurch besteht für sie das Risiko schwächender, möglicherweise lebensbedrohlicher Stimmungsschwankungen. Forscher am Salk Institute haben herausgefunden, dass die Ursache möglicherweise in der Genaktivität liegt – oder in deren Fehlen.

Eine neue Studie unter der Leitung von Salk-Professor und Präsident Rusty Gage, die in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Molecular Psychiatry am 4. Januar 2021 zeigt, dass eine verminderte Aktivierung eines Gens namens LEF1 die normale neuronale Funktion stört und die Übererregbarkeit in Gehirnzellen fördert – ein Kennzeichen von BD. Die Arbeit könnte zu einem neuen Wirkstoffziel für BD sowie zu einem Biomarker für die fehlende Reaktion auf Lithium führen.

„Nur ein Drittel der Patienten reagiert auf Lithium mit dem Verschwinden der Symptome“, sagt Renata Santos, Co-Erstautorin der Studie und Forschungsmitarbeiterin von Salk. „Wir interessierten uns für die molekularen Mechanismen hinter der Lithiumresistenz, was die Lithiumbehandlung bei Nonrespondern blockierte. Wir fanden heraus, dass LEF1 einen Mangel an Neuronen aufwies, die von Nonrespondern stammten. Wir waren begeistert zu sehen, dass es möglich war, LEF1 und seine abhängigen Gene zu steigern und es so zu einem neuen Ziel für therapeutische Interventionen bei BD zu machen.“

Die Studie baut auf der des Teams auf frühere ErkenntnisseDarin wurde berichtet, dass die Neuronen von Menschen mit BD, die nicht auf Lithium reagieren, größer sind, anders feuern (leichter stimuliert oder übererregbar sind) und einen erhöhten Kaliumfluss aufweisen.

Zu den Probanden in der aktuellen Studie des Teams gehörten Lithium-Responder, Non-Responder und Menschen ohne BD (Kontrollen). Mithilfe von Stammzellmethoden züchteten die Forscher Neuronen aus den Blutzellen der Probanden und verglichen die genetische Disposition und das Verhalten der Neuronen für die drei Gruppen.

Sie untersuchten viele Gene auf breiter Front, aber LEF1 stach als eines der Gene hervor, die bei den Nonrespondern am unterschiedlichsten waren. Normalerweise spielt LEF1 eine entscheidende Rolle bei der neuronalen Funktion, indem es sich mit einem anderen Protein namens Beta-Catenin paart. Die Paarung aktiviert typischerweise andere Gene, die das Aktivitätsniveau im Neuron regulieren. In Kontroll- oder reagierenden Neuronen ermöglicht Lithium die Paarung von Beta-Catenin mit LEF1. Bei Nonrespondern ist Lithium jedoch wirkungslos, da der LEF1-Spiegel für die Paarung zu niedrig ist und es daher keine Regulierung der Zellaktivität gibt. 

Als das Team Valproinsäure verabreichte, eine Behandlung, die häufig bei Nonrespondern eingesetzt wird, zeigten Messungen einen erhöhten LEF1-Spiegel und eine Aktivierung der anderen relevanten Gene. Und als das Team das LEF1-Gen in Kontrollneuronen zum Schweigen brachte, stellte es fest, dass die entsprechenden Gene nicht aktiviert waren. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse die entscheidende Rolle, die LEF1 bei der Kontrolle der neuronalen Übererregbarkeit spielt.

„Als wir das LEF1-Gen zum Schweigen brachten, wurden die Neuronen übererregbar“, sagt Shani Stern, Co-Erstautorin der Studie und Gastwissenschaftlerin bei Salk. „Und als wir Valproinsäure verwendeten, erhöhte sich die Expression von LEF1 und wir verringerten die Übererregbarkeit. Das zeigt, dass ein ursächlicher Zusammenhang besteht, und deshalb glauben wir, dass LEF1 ein mögliches Ziel für eine medikamentöse Therapie sein könnte.“

LEF1 könnte Forschern auch dabei helfen, einen Screening-Test für die Reaktionsfähigkeit zu entwickeln. Derzeit können Ärzte nur feststellen, ob ein Patient auf Lithium anspricht, indem sie eine vollständige Behandlung durchführen, was ein Jahr dauern kann. Nun kann eine gedämpfte Aktivität von LEF1 ein Indikator dafür sein, dass ein Patient nicht auf Lithium anspricht, was einen schnelleren und effizienteren Ansatz für die Therapie ermöglicht.

Teammitglieder denken bereits über die nächsten Schritte nach. Dazu gehört die Betrachtung anderer Zelltypen wie Astrozyten und GABAerge Neuronen, um das bipolare neuronale Netzwerk als Ganzes zu verstehen; Identifizierung anderer Gene, die für Nonresponder von Vorteil sein könnten; und die Suche nach anderen Medikamenten, die LEF1 aktivieren können.

„LEF1 wirkt auf unterschiedliche Weise in verschiedenen Teilen des Körpers, man kann es also nicht einfach überall einschalten“, sagt Carol Marchetto, Mitautorin und Forschungsmitarbeiterin von Salk. „Sie möchten konkreter sein und entweder LEF1 gezielt aktivieren oder nachgeschaltete Gene aktivieren, die für die Nichtreaktivität von Lithium relevant sind.“

Weitere Autoren der Studie waren Sara B. Linker, Ana PD Mendes, Lynne Randolph-Moore, Vipula Racha, Yeni Kim, Maxim N. Shokhirev und Galina Erikson von Salk; John R. Kelsoe von der University of California San Diego; Anne G. Bang vom Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute; und M. Alda von der Dalhousie University.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health, der Chapman Foundation und dem Helmsley Charitable Trust, dem National Cancer Institute, den National Cooperative Reprogrammed Cell Research Groups, der JPB Foundation, Annette C. Merle-Smith sowie Robert und Mary Jane Engman finanziert Foundation und die Finanzierung des Zuckerman STEM Leadership-Programms.

DOI: 10.1038/s41380-020-00981-3