Neue Erkenntnisse unterstreichen das Potenzial chimärer Organismen für Wissenschaft und Medizin

Neue Erkenntnisse unterstreichen das Potenzial chimärer Organismen für Wissenschaft und Medizin

Salk-Wissenschaftler entwickeln Stammzellen- und Genom-Editierungstechnologien weiter, um Forschern dabei zu helfen, Evolution und Krankheiten zu untersuchen, therapeutische Medikamente zu testen und möglicherweise transplantierbare Organe zu züchten

LA JOLLA – Schnelle Fortschritte bei der Fähigkeit, Zellen, Gewebe und Organe einer Art in einem Organismus einer anderen Art zu züchten, bieten eine beispiellose Gelegenheit, langjährige wissenschaftliche Rätsel zu lösen und drängende Probleme der menschlichen Gesundheit anzugehen, insbesondere den Bedarf an transplantierbaren Organen und Geweben.

Kurz und Tour de Force Artikel veröffentlicht in der Ausgabe der Zeitschrift vom 26. Januar 2017 ZelleWissenschaftler des Salk Institute berichten von Durchbrüchen an mehreren Fronten im Wettlauf um die Integration von Stammzellen einer Art in die frühe Entwicklung einer anderen Art.

Durch die Kombination modernster Genbearbeitungs- und Stammzelltechnologien konnten die Wissenschaftler die Bauchspeicheldrüse, das Herz und die Augen einer Ratte in einer sich entwickelnden Maus züchten und so den Konzeptnachweis erbringen, dass funktionsfähige Organe einer Art in einer anderen gezüchtet werden können. Sie konnten auch menschliche Zellen und Gewebe in Schweine- und Rinderembryonen im Frühstadium erzeugen und markierten damit den ersten Schritt zur Erzeugung transplantierbarer menschlicher Organe unter Verwendung großer Tiere, deren Organgröße, Physiologie und Anatomie denen des Menschen ähneln.

Wissenschaftler fanden jedoch heraus, dass sich die vollständige Integration von Zellen unterschiedlicher Arten als schwieriger erweisen könnte als die Kombination von Zellen von Ratten und Mäusen – die evolutionär näher verwandt sind.

„Unsere Ergebnisse könnten Hoffnung für den Fortschritt von Wissenschaft und Medizin geben, indem sie eine beispiellose Möglichkeit bieten, die frühe Embryonalentwicklung und Organbildung zu untersuchen, sowie einen potenziellen neuen Weg für medizinische Therapien“, sagt Salk-Professor Juan Carlos Izpisúa Belmonte, ein leitender Autor des Papiers und ein führender Experte auf diesem Gebiet. „Wir haben gezeigt, dass eine gezielte Technologie es einem Organismus einer Art ermöglichen kann, ein bestimmtes Organ zu produzieren, das aus Zellen einer anderen Art besteht. Dies stellt uns ein wichtiges Instrument zur Untersuchung der Evolution, Biologie und Krankheit von Arten zur Verfügung und könnte letztendlich zur Fähigkeit führen, menschliche Organe für Transplantationen zu züchten.“

Eine Interspezies-Chimäre ist ein Organismus, der Zellen verschiedener Arten enthält. Das Wort „Chimäre“ beschrieb ursprünglich Fabelwesen oder Gottheiten in polytheistischen Religionen. In der Wissenschaft haben sich Interspezies-Chimären als wertvolle Grundlagenforschungsinstrumente mit Potenzial für zukünftige klinische Anwendungen herausgestellt. In einer 2015 veröffentlichten Studie in Naturberichtete das Team von Izpisua Belmonte über den ersten erfolgreichen Versuch, menschliche pluripotente Stammzellen vollständig in nicht lebensfähige Mäuseembryonen zu integrieren, sodass sich die menschlichen Zellen zu sehr frühen Geweben zu entwickeln begannen.

Wissenschaftler haben schon lange gehofft, Stammzellen nutzen zu können, um im Labor Ersatzorgane für Patienten zu züchten. Dies erwies sich jedoch als schwierig, da es schwierig ist, die Physiologie eines Tieres von Grund auf nachzubilden. Die frühere Salk-Studie öffnete die Tür zu einer neuen Alternative: der Verwendung eines tierischen Chimärenwirts zur Züchtung menschlicher Gewebe und Organe. Die Forschung öffnete auch ein neues Fenster in die frühen Entwicklungsstadien von Menschen und Tieren und bot eine neuartige Möglichkeit, die komplexen Entwicklungsprogramme zu untersuchen, die steuern, wie Zellen die vielen Gewebe und Organe des Körpers bilden.

The new Zelle Der Artikel berichtet, wie das Izpisua-Belmonte-Team diese frühere Arbeit erweiterte, und beschreibt detailliert die Vielfalt der Experimente, die das Belmonte-Labor zur Weiterentwicklung der Technologie durchführte.

In einem Experiment verwendeten sie die als CRISPR-Cas9 bekannte Genbearbeitungstechnologie an Mausembryonen, um das Gen auszuschalten, das die Bauchspeicheldrüse bildet. Anschließend fügten sie in jeden Mäuseembryo pluripotente Rattenstammzellen ein, die ein intaktes Pankreas-Gen enthielten. Nach der Implantation in Leihmütter von Mäusen entwickelten sich die Embryonen normal – abgesehen von der Tatsache, dass bei jeder Maus eine Ratten-Bauchspeicheldrüse heranwuchs. Dieser Erfolg veranlasste das Team, zu versuchen, andere Rattenorgane in Mäusen zu züchten, darunter Augen und Herz.

Überraschenderweise beobachteten sie auch, dass pluripotente Stammzellen von Ratten bei einer Maus eine Gallenblase erzeugten, ein Organ, das bei Ratten nicht vorhanden ist. „Unsere Nagetierexperimente enthüllen ein tiefes Geheimnis: Eine sich entwickelnde Maus war in der Lage, ein Gallenblasenentwicklungsprogramm in Rattenzellen freizuschalten, das normalerweise während der Rattenentwicklung unterdrückt wird“, sagte Jun Wu, wissenschaftlicher Mitarbeiter bei Salk und Hauptautor der vorherigen und neuen Arbeiten . „Dies unterstreicht die Bedeutung der Wirtsumgebung für die Steuerung der Organentwicklung und der evolutionären Artbildung.“

Wu sagte, das Experiment mit Mäusen und Ratten habe auch gezeigt, dass die Züchtung menschlicher Organe zur Transplantation in Tieren tatsächlich möglich sei. „Jede Maus war gesund und hatte eine normale Lebenserwartung, was darauf hinwies, dass die Entwicklung ordnungsgemäß verlief.“

Es ist jedoch nicht praktikabel, menschliche Organe bei Mäusen oder Ratten zu züchten, da Nagetiere einfach zu klein und in ihrer Entwicklung unterschiedlich sind. In anderen Experimenten wandte sich das Team daher Schweinen zu, deren Organgrößen und Entwicklungszeiträume eher mit unseren vergleichbar sind. Nachdem die Wissenschaftler mehrere verschiedene Typen humaner induzierter pluripotenter Stammzellen (iPS) erzeugt hatten, fügten sie die vielversprechendsten Typen in Schweineembryonen ein und implantierten diese Embryonen erfolgreich in Sauen. Die Forscher brachen das Experiment nach vier Wochen ab, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Technologie bis zu diesem Zeitpunkt zu bewerten.

Bei einigen Embryonen zeigte sich, dass die darin enthaltenen menschlichen Zellen begannen, sich zu spezialisieren und sich in Gewebevorläufer umzuwandeln, obwohl die Erfolgsquote und das Ausmaß der Beiträge menschlicher iPS-Zellen bei Schweinen viel geringer waren als bei Mäuseembryonen, die Rattenzellen enthielten.

Die Ergebnisse stellen den ersten erfolgreichen Versuch dar, menschliche iPS-Zellen in eine Großtierart zu integrieren, und könnten Einblicke in die Entstehung und den Verlauf menschlicher Krankheiten liefern und eine neue Plattform für Arzneimitteltoxizitätstests bieten. Die Wissenschaftler betonen, dass sich die Forschung noch in einem sehr frühen Stadium befindet und die Entwicklung medizinischer Therapien auf Basis dieser Technologie noch vor großen Herausforderungen steht.

„Natürlich besteht das ultimative Ziel der Chimärenforschung darin, herauszufinden, ob wir Stammzellen- und Gen-Editing-Technologien nutzen können, um genetisch passende menschliche Gewebe und Organe zu erzeugen, und wir sind sehr optimistisch, dass die weitere Arbeit letztendlich zum Erfolg führen wird.“ sagt Izpisua Belmonte. „Aber im Laufe des Prozesses erlangen wir ein besseres Verständnis der Artenentwicklung sowie der menschlichen Embryogenese und Krankheiten, das auf andere Weise nur schwer zu erlangen ist.

Zukünftige Arbeiten werden darin bestehen, die Grenzen einer erfolgreichen Integration menschlicher Zellen in Tiere weiter zu verstehen.

Weitere Autoren waren: Aida Platero Luengo, Masahiro Sakurai, Atsushi Sugawara, Takayoshi Yamauchi, Keiichiro Suzuki, Mariana Morales Valencia, Daiji Okumura, Jingping Luo, Tomoaki Hishida, Emi Suzuki, Paloma Martinez-Redondo, Alejandro Ocampo, Pradeep Reddy, Concepcion Rodriguez Esteban und W. Travis Berggren vom Salk Institute; Maria Antonia Gil, Cristina Cuello, Inmaculada Parrilla, Cristina A. Martinez, Alicia Nohalez, Jordi Roca und Emilio A. Martinez von der Campus de Espinardo der Universität Murcia; Yanina Soledad Bogliotti, Marcela Vilarino, Delia Soto, Huili Wang, Elizabeth A. Maga und Pablo Juan Ross von der University of California, Davis; Llanos Martinez, Sonia Sanchez, Estrella Nuñez und Jeronimo Lajara von der Katholische Universität San Antonio de Murcia; Isabel Guillen und Pedro Guillen von Clinica Centro Fundación Pedro Guillén; und Josep M. Campistol von der Krankenhausklinik von Barcelona.

Die Arbeit wurde gefördert durch Die Fundación Séneca; ein New Research Grant der University of California, Davis, Academic Senate; die Universidad Católica San Antonio de Murcia; Fundacion Dr. Pedro Guillen; Die G. Harold und Leila Y. Mathers Wohltätigkeitsstiftungeschriebenen Art und Weise; und Die Moxie Foundation.