Modellierung von Autismus in einer Schüssel

11. November 2010

Modellierung von Autismus in einer Schüssel

11. November 2010

LA JOLLA, Kalifornien – In einer Zusammenarbeit zwischen Forschern des Salk Institute for Biological Studies und der University of California, San Diego, wurden erfolgreich humane induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) von Patienten mit Rett-Syndrom eingesetzt, um Autismus im Labor und in der Studie zu reproduzieren die molekulare Pathogenese der Krankheit.

Ihre Ergebnisse wurden in der Ausgabe vom 12. November 2010 veröffentlicht Zelle, deckten krankheitsspezifische Zelldefekte auf, wie zum Beispiel weniger funktionelle Verbindungen zwischen Rett-Neuronen, und zeigten, dass diese Symptome reversibel sind, was die Hoffnung nährt, dass Autismus eines Tages möglicherweise zu einer behandelbaren Erkrankung wird.

„Geisteskrankheiten und insbesondere Autismus tragen immer noch das Stigma schlechter Erziehung“, sagt Hauptautor Alysson Muotri, Ph.D., Assistenzprofessor am Department of Molecular and Cellular Medicine der University of California, San Diego School of Medicine. „Wir zeigen sehr deutlich, dass Autismus eine biologische Krankheit ist, die durch einen Entwicklungsfehler verursacht wird, der sich direkt auf Gehirnzellen auswirkt.“

Das Rett-Syndrom ist die körperlich am stärksten beeinträchtigende Autismus-Spektrum-Störung. Die Symptome des Rett-Syndroms treten vor allem bei Mädchen auf, nachdem sie laufen und ein paar Worte sprechen gelernt haben. Dann verlangsamt sich die scheinbar normale Entwicklung und schließlich entwickeln sich die Säuglinge zurück, verlieren Sprache und motorische Fähigkeiten und entwickeln stereotype Bewegungen und autistische Merkmale.

Fast alle Krankheitsfälle werden durch eine einzelne Mutation im MeCP2-Gen verursacht, das an der Regulierung der globalen Genexpression beteiligt ist, was zu einer Vielzahl von Symptomen führt, die in ihrer Schwere stark variieren können.

„Das Rett-Syndrom wird manchmal als ‚Rosetta-Stein‘ betrachtet, der uns helfen kann, andere neurologische Entwicklungsstörungen zu verstehen, da es genetische Verbindungen mit anderen Erkrankungen wie Autismus und Schizophrenie aufweist“, sagt Erstautorin Carol Marchetto, Ph.D., eine Postdoktorandin im Labor für Genetik am Salk Institute.

In der Vergangenheit waren Wissenschaftler darauf beschränkt, die Gehirne von Menschen mit Autismus-Spektrum-Störungen mittels bildgebender Verfahren oder postmortalem Gehirngewebe zu untersuchen. Die Möglichkeit, iPS-Zellen aus den Hautzellen von Patienten zu gewinnen, die dazu angeregt werden können, sich zu dem durch die Krankheit geschädigten Zelltyp zu entwickeln, eröffnet Wissenschaftlern einen beispiellosen Einblick in Autismus.

„Es ist ziemlich erstaunlich, dass wir eine psychiatrische Erkrankung in einer Petrischale nachbilden können“, sagt der Hauptautor Fred Gage, Ph.D., Professor am Salk's Laboratory of Genetics und Inhaber des Vi und John Adler Lehrstuhls für Forschung zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen. „Die Möglichkeit, Rett-Neuronen in einer Schüssel zu untersuchen, ermöglicht es uns, subtile Veränderungen in der Funktionalität der neuronalen Schaltkreise zu identifizieren, zu denen wir zuvor keinen Zugang hatten.“

Marchetto begann mit Hautbiopsien von vier Patienten, die vier verschiedene Mutationen im MeCP2-Gen trugen, und einer gesunden Kontrollperson. Indem sie die Hautzellen vier Umprogrammierungsfaktoren aussetzte, drehte sie die Uhr zurück und veranlasste die Zellen, wie embryonale Stammzellen auszusehen und sich zu verhalten. Die von Rett abgeleiteten Zellen, die zu diesem Zeitpunkt als induzierte pluripotente Stammzellen bekannt waren, waren von ihren normalen Gegenstücken nicht zu unterscheiden.

Erst nachdem sie die iPS-Zellen geduldig dazu gebracht hatte, sich zu voll funktionsfähigen Neuronen zu entwickeln – ein Prozess, der bis zu mehreren Monaten dauern kann – konnte sie Unterschiede zwischen den beiden erkennen. Neuronen, die die MeCP2-Mutationen tragen, hatten kleinere Zellkörper, eine reduzierte Anzahl von Synapsen und dendritischen Stacheln, spezialisierte Strukturen, die die Zell-Zell-Kommunikation ermöglichen, sowie elektrophysikalische Defekte, was darauf hindeutet, dass die Dinge schon früh in der Entwicklung schiefgehen.

Da der insulinähnliche Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) – ein Hormon, das unter anderem eine Rolle bei der Regulierung des Zellwachstums und der neuronalen Entwicklung spielt – in einem Mausmodell der Krankheit einige der Symptome des Rett-Syndroms umkehren konnte, Die Salk-Forscher testeten, ob IGF-1 in Kultur gezüchteten menschlichen Rett-Neuronen die ordnungsgemäße Funktion wiederherstellen kann.

„Die IGF-1-Behandlung erhöhte die Anzahl der Synapsen und Stacheln und brachte den neuronalen Phänotyp wieder in den Normalzustand zurück“, sagt Gage. „Dies deutet darauf hin, dass der autistische Phänotyp nicht dauerhaft ist und zumindest teilweise reversibel sein könnte.“

Muotri freut sich besonders über die Aussicht, eine medikamentöse Behandlung für das Rett-Syndrom und andere Formen von Autismus zu finden: „Wir wissen jetzt, dass wir krankheitsspezifische iPS-Zellen verwenden können, um psychische Störungen nachzubilden, und beginnen mit der Suche nach neuen Medikamenten, die auf messbaren molekularen Defekten basieren.“ ”

Zu den Forschern, die ebenfalls zu der Arbeit beigetragen haben, gehören Cassiano Carromeu und Allan Acab in der Abteilung für Pädiatrie/Zell- und Molekularmedizin der University of California, San Diego, Diana Yu und Yangling Mu im Labor für Genetik am Salk Institute for Biological Studies. Gene Yeo von der School of Medicine der University of California, San Diego, sowie Gong Chen vom Department of Biology der Pennsylvania State University.

Diese Arbeit wurde vom Emerald Foundation Young Investigator Award, den National Institutes of Health durch das New Innovator Award Program des NIH Director, dem California Institute for Regenerative Medicine, dem Lookout Fund und der Picower Foundation unterstützt.

Über das Salk Institute for Biological Studies:
Das Salk Institute for Biological Studies ist eine der weltweit herausragenden Grundlagenforschungseinrichtungen, in der international renommierte Dozenten in einem einzigartigen, kollaborativen und kreativen Umfeld grundlegende Fragen der Biowissenschaften untersuchen. Salk-Wissenschaftler konzentrieren sich sowohl auf Entdeckungen als auch auf die Betreuung zukünftiger Forschergenerationen und leisten bahnbrechende Beiträge zu unserem Verständnis von Krebs, Alterung, Alzheimer, Diabetes und Infektionskrankheiten, indem sie Neurowissenschaften, Genetik, Zell- und Pflanzenbiologie und verwandte Disziplinen studieren.

Die Leistungen der Fakultät wurden mit zahlreichen Ehrungen gewürdigt, darunter Nobelpreise und Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences. Das 1960 vom Polioimpfpionier Jonas Salk, MD, gegründete Institut ist eine unabhängige gemeinnützige Organisation und ein architektonisches Wahrzeichen.

Das Salk Institute feiert stolz fünf Jahrzehnte wissenschaftlicher Exzellenz in der Grundlagenforschung.