Medikamentenkombination kehrt Arthritis bei Ratten um

Medikamentenkombination kehrt Arthritis bei Ratten um

Eine Kombination aus zwei zuvor untersuchten Arthrose-Medikamenten wirkt besser als jedes Medikament allein, fanden Salk-Forscher heraus

LA JOLLA – Menschen mit Arthrose oder „Abnutzungsarthritis“ haben nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten: Schmerzmittel oder Gelenkersatzoperationen. Nun haben Salk-Forscher herausgefunden, dass eine wirksame Kombination zweier experimenteller Medikamente die zellulären und molekularen Anzeichen von Arthrose bei Ratten sowie in isolierten menschlichen Knorpelzellen umkehrt. Ihre Ergebnisse wurden in der Zeitschrift veröffentlicht Protein & Zelle Januar 16, 2020.

„Was wirklich spannend ist, ist, dass es sich möglicherweise um eine Therapie handelt, die sich recht einfach auf die Klinik übertragen lässt“, sagt er Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Hauptautor und Professor im Genexpressionslabor von Salk. „Wir freuen uns, diese vielversprechende Kombinationstherapie für den menschlichen Gebrauch weiter zu verfeinern.“

Arthrose betrifft 30 Millionen Erwachsene und ist die häufigste Gelenkerkrankung in den Vereinigten Staaten. Es wird erwartet, dass ihre Prävalenz in den kommenden Jahren aufgrund der alternden Bevölkerung und der zunehmenden Fettleibigkeitsrate zunehmen wird. Die Krankheit wird durch allmähliche Veränderungen des Knorpels verursacht, der Knochen und Gelenke polstert. Mit zunehmendem Alter und wiederholtem Stress verändern sich Moleküle und Gene in den Zellen dieses Gelenkknorpels, was schließlich zum Abbau des Knorpels und zum Überwachsen des darunter liegenden Knochens führt, was zu chronischen Schmerzen und Steifheit führt.

Frühere Untersuchungen hatten zwei Moleküle, Alpha-KLOTHO und TGF-Beta-Rezeptor 2 (TGFβR2), als potenzielle Medikamente zur Behandlung von Arthrose identifiziert. αKLOTHO wirkt auf das Molekülgeflecht, das die Gelenkknorpelzellen umgibt, und verhindert so den Abbau dieser extrazellulären Matrix. TGFβR2 wirkt direkter auf Knorpelzellen, stimuliert deren Proliferation und verhindert deren Abbau.

Während jedes Medikament allein die Arthrose in Tiermodellen der Krankheit nur mäßig eindämmen konnte, fragten sich Izpisua Belmonte und seine Kollegen, ob die beiden Medikamente zusammen wirksamer wirken würden.

„Wir dachten, dass wir durch die Mischung dieser beiden Moleküle, die auf unterschiedliche Weise funktionieren, vielleicht etwas Besseres schaffen könnten“, sagt Paloma Martinez-Redondo, Postdoktorandin bei Salk und Co-Erstautorin der neuen Studie.

Die Forscher behandelten junge, ansonsten gesunde Ratten mit Arthrose mit Viruspartikeln, die die DNA-Anweisungen zur Herstellung von αKLOTHO und TGFβR2 enthielten.

Sechs Wochen nach der Behandlung hatten Ratten, die Kontrollpartikel erhalten hatten, eine schwerere Arthrose in ihren Knien, wobei die Krankheit von Stadium 2 zu Stadium 4 fortschritt. Ratten, die Partikel mit αKLOTHO- und TGFβR2-DNA erhalten hatten, zeigten jedoch eine Erholung ihres Knorpels: die Der Knorpel war dicker, es starben weniger Zellen ab und es waren aktiv proliferierende Zellen vorhanden. Die Erkrankung dieser Tiere besserte sich vom Stadium 2 zum Stadium 1, einer milden Form der Arthrose, und es wurden keine negativen Nebenwirkungen beobachtet.

„Bereits als wir diese Wirkstoffkombination zum ersten Mal an nur wenigen Tieren getestet haben, konnten wir eine enorme Verbesserung feststellen“, sagt Isabel Guillen-Guillen, ebenfalls Postdoktorandin bei Salk und Co-Erstautorin der Arbeit. „Wir haben immer mehr Tiere untersucht und die gleichen ermutigenden Ergebnisse gesehen.“

Weitere Experimente ergaben, dass in den Knorpelzellen behandelter Ratten im Vergleich zu Kontrollratten 136 Gene aktiver und 18 Gene weniger aktiv waren. Darunter befanden sich Gene, die an Entzündungen und Immunreaktionen beteiligt sind, was auf einige Wirkmechanismen der Kombinationsbehandlung schließen lässt.

Um die Anwendbarkeit der Wirkstoffkombination auf den Menschen zu testen, behandelte das Team isolierte menschliche Gelenkknorpelzellen mit αKLOTHO und TGFβR2. Die Konzentration von Molekülen, die an der Zellproliferation, der Bildung extrazellulärer Matrix und der Identität von Knorpelzellen beteiligt sind, nahm zu.

„Das ist nicht dasselbe wie zu zeigen, wie sich diese Medikamente auf das Kniegelenk beim Menschen auswirken, aber wir glauben, dass es ein gutes Zeichen dafür ist, dass dies möglicherweise bei Patienten funktionieren könnte“, sagt Martinez-Redondo.

Das Forschungsteam plant, die Behandlung weiterzuentwickeln, einschließlich der Untersuchung, ob lösliche Moleküle der Proteine ​​αKLOTHO und TGFβR2 direkt eingenommen werden können, anstatt über Viruspartikel verabreicht zu werden. Sie werden auch untersuchen, ob die Kombination von Medikamenten die Entwicklung einer Arthrose verhindern kann, bevor Symptome auftreten.

„Wir glauben, dass dies eine praktikable Behandlung für Arthrose beim Menschen sein könnte“, sagt Pedro Guillen, Direktor der Clinica CEMTRO und Mitautor.

Weitere Autoren waren Chao Wang, Javier Prieto, Masakazu Kurita, Fumiyuki Hatanaka, Cuiqing Zhong, Reyna Hernandez-Benitez, Tomoaki Hishida, Takashi Lezaki, Akihisa Sakamoto, Amy Nemeth, Yuriko Hishida, Concepcion Rodriguez Esteban, Kensaku Shojima, Pradeep Reddy, Ling Huang und Maxim Shokhirev von Salk; Noah Davidson und George Church von der Harvard University; Estrella Nuñez-Delicado von der Universidad Católica San Antonio de Murcia; Josep Campistol von der Krankenhausklinik Barcelona; Isabel Guillen-Vicente, Elena Rodriguez-Iñigo, Juan Manuel Lopez-Alcorocho, Marta Guillen-Vicente und Pedro Guillen-Garcia von Clinica CEMTRO; und Guang-Hui Liu von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften.