Langlebige Proteine ​​in Mitochondrien des Gehirns stabilisieren Proteinkomplexe

28. Oktober 2021

Langlebige Proteine ​​in Mitochondrien des Gehirns stabilisieren Proteinkomplexe

Die Salk-Forschung hat Auswirkungen auf das Verständnis, wie Zellen wie Neuronen, die sich nicht teilen, ein ganzes Leben lang funktionieren

28. Oktober 2021

LA JOLLA – Mitochondrien sind als Kraftwerke der Zelle bekannt und erzeugen die Energie, die für die Funktionen unserer Zellen erforderlich ist. Jetzt haben Wissenschaftler des Salk Institute und der University of California San Diego (UCSD) einen genaueren Blick darauf geworfen, wie Mitochondrien in sich nicht teilenden Zellen wie Neuronen erhalten bleiben, mit dem ultimativen Ziel, ein besseres Verständnis für die Vorbeugung oder Behandlung zu entwickeln altersbedingte Krankheiten. Die Forscher fanden heraus, dass viele der Proteine ​​in Mitochondrien viel länger halten als erwartet und dass diese Stabilität sie wahrscheinlich vor Schäden schützt. Die Ergebnisse wurden am 28. Oktober 2021 in veröffentlicht Entwicklungszelle.

„Es besteht seit langem Interesse an der Frage, wie bestimmte Zellen in verschiedenen Geweben über die gesamte Lebensspanne erhalten bleiben“, sagt sie Martin Heißer, der leitende Autor der Zeitung und Salks Senior Vice President und Chief Science Officer. „Wir möchten verstehen, wie es möglich ist, dass biologische Systeme, die aus vielen dynamischen Bestandteilen wie Proteinen und Biomolekülen bestehen, bei Menschen, die so lange leben, ein ganzes Jahrhundert lang stabil bleiben können.“

Das Hetzer-Labor nutzt genetische Ansätze und fortschrittliche Bildgebung, um zu untersuchen, wie Gewebe über ein ganzes Leben hinweg erhalten und repariert werden. In einem früheren StudieIn der 2012 veröffentlichten Studie untersuchte seine Gruppe spezifische Oberflächenproteine ​​im Zellkern von Nagetiergehirnzellen. Sie fanden heraus, dass einige dieser Proteine ​​eine bemerkenswert lange Lebensdauer haben und in einigen Fällen so alt sind wie die Tiere selbst.

Aufbauend auf dieser früheren Arbeit arbeiteten Hetzers Team von Salk und Kollegen von der UCSD zusammen, um Mitochondrien in Gehirnzellen von Mäusen genauer zu untersuchen. Sie entschieden sich für Mitochondrien, weil es für diese Organellen (Zellstrukturen) – wie für den Zellkern – wichtig ist, stabil zu bleiben, um die ordnungsgemäße Zellfunktion aufrechtzuerhalten. Ebenso wie der Zellkern enthalten auch Mitochondrien genetisches Material. Hetzer sagt, dass der Aufbau einer stabilen Struktur um die Mitochondrien zum Schutz ihrer DNA sinnvoll sei.

Innerhalb der Mitochondrien konzentrierten sich die Forscher auf Proteine, die Teil der Elektronentransportkette sind, die für die Hauptfunktion der Mitochondrien – die Energieerzeugung – von entscheidender Bedeutung ist. Die Forscher markierten die Proteine ​​mit stabilen, aber ungewöhnlichen Isotopen, die sich mit der Zeit abbauen. Die Technik ähnelt der Kohlenstoffdatierung, mit der Archäologen das Alter von Materialien einst lebender Organismen bestimmen.

„Wir waren überrascht, dass einige mitochondriale Proteine ​​sehr stabil blieben und sich viel langsamer umwandelten als die meisten Proteine“, sagt Erstautorin Shefali Krishna, wissenschaftliche Mitarbeiterin im Hetzer-Labor.

Um mehr darüber zu erfahren, warum diese langlebigen mitochondrialen Proteine ​​so lange bestehen bleiben, untersuchten sie, was passieren würde, wenn sie die mRNA der Proteine ​​abbauen würden, die die Anweisungen zur Herstellung von mehr Protein enthält. Krishna erklärt, dass das Team herausfand, dass diese Proteine ​​auch nach Entfernung der mRNA noch lange in den Zellen verblieben und die Mitochondrienfunktion aufrechterhalten konnten. Dies stand im Gegensatz zur mRNA-Entfernung bei kurzlebigen Proteinen, bei der die Proteine ​​schnell erschöpft waren.

„Die Synthese neuer Proteine ​​ist sehr energieaufwändig, daher ist es aus Sicht der Energieeinsparung sinnvoll, langlebige Proteine ​​zu haben“, sagt Hetzer. „Außerdem besteht bei jedem Austausch das Risiko, einen Fehler zu machen, sodass die Beibehaltung der Proteine ​​einen gewissen Schutz dagegen bieten kann.“

„Ich verwende gerne die Analogie eines Autos; Es gibt einige Komponenten, die häufig gewechselt werden müssen, wie das Öl und die Reifen, und andere, die sehr lange halten, wie der Motor“, sagt Krishna. „Tatsächlich bestimmt oft die Lebensdauer des Motors, wie lange das Auto hält, und wir möchten die Motoren der Zelle so lange wie möglich erhalten.“

„Die Arbeit ist ein weiteres eindrucksvolles Beispiel dafür, wie die Lebensdauer verschiedener Zellbestandteile und Organellen durch den Einsatz neuer hochauflösender Bildgebungstechnologien untersucht werden kann“, sagt Co-Autor Mark Ellisman, Professor an der UCSD.

Das Team plant, diese langlebigen Proteine ​​in Mitochondrien weiter zu untersuchen, um mehr Licht auf die Rolle der Mitochondrien bei Alterskrankheiten zu werfen.

Weitere Autoren waren Rafael Arrojo e Drigo und Juliana S. Capitanio von Salk sowie Ranjan Ramachandra von UCSD.

Diese Arbeit wird durch den National Institutes of Health (NIH) Transformative Research Award Grant R01 NS096786, die Keck Foundation, die NOMIS Foundation, die NGS Core Facility, Razavi Newman Integrative Genomics und die Bioinformatics Core Facility des Salk Institute (NIH-NCI CCSG) unterstützt : P30 014195), die Chapman Foundation, der Helmsley Charitable Trust, die Flow Cytometry Core Facility des Salk Institute (NIH-NCI CCSG: P30 014195), die Mass Spectrometry Core des Salk Institute (NIH-NCI CCSG: P30 014195), das Helmsley Center for Genomic Medicine und Salk Women & Science. Diese Arbeit wird auch durch die NIH-Zuschüsse R24GM137200 und U24NS120055 sowie den National Science Foundation-Zuschuss NSF2014862-UTA20-000890 unterstützt.

DOI: 10.1016/j.devcel.2021.10.008