Kooperative Proteine ​​helfen dem Immunsystem, Eindringlinge zu erkennen und anzugreifen

Kooperative Proteine ​​helfen dem Immunsystem, Eindringlinge zu erkennen und anzugreifen

Salk-Wissenschaftler ermitteln, wie drei Varianten eines Proteinkomplexes pathogenspezifische Immunantworten bei Mäusen koordinieren; Die Erkenntnisse könnten zu neuen Therapeutika gegen Entzündungen führen

LA JOLLA – Bakterien, Parasiten, Viren – das Immunsystem bekämpft sie alle. An vorderster Front der menschlichen Immunantwort stehen Zellen, sogenannte Makrophagen, die dafür verantwortlich sind, Eindringlinge korrekt zu identifizieren und dann die Reaktion des gesamten Immunsystems zu steuern. Forscher am Salk Institute haben nun einen molekularen Mechanismus entdeckt, der Makrophagen hilft, eine koordinierte Reaktion zu entwickeln, die auf eine bestimmte Immunherausforderung zugeschnitten ist.

Die Aktivierung von Makrophagen erfordert die Arbeit von drei Versionen eines Proteinkomplexes namens SWI/SNF: cBAF, ncBAF und PBAF. Wissenschaftler wussten bereits, dass diese Varianten leicht unterschiedliche Strukturen haben, aber die neuen Erkenntnisse zeigen, dass diese Unterschiede tatsächliche funktionelle Konsequenzen haben. Salk-Forscher fanden heraus, dass jede Variante eine bestimmte Rolle bei der Auslösung der Reaktion von Makrophagen auf Eindringlinge und damit bei der Regulierung von Entzündungen durch das Immunsystem spielt.

Durch die Abgrenzung dieser SWI/SNF-Varianten hat das Team neue Mechanismen des Immunsystems aufgedeckt, auf die Therapeutika abzielen könnten, um Entzündungen im Zusammenhang mit Erkrankungen wie Sepsis, Zytokinsturm, COVID-19 und vielen anderen zu regulieren.

Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in Immunität Juni 5, 2024.

„Makrophagen sind unsere erste Verteidigungslinie und die Rekrutierer für adaptive Immunzellen. Daher ist das Verständnis ihrer Funktionsweise der Schlüssel zum Verständnis unserer Immunantwort“, sagt er Diana Hargreaves, leitender Autor und außerordentlicher Professor an der Salk. „Wenn wir herausfinden können, wie Makrophagen ihre Reaktionen auf ein bestimmtes Immunsignal anpassen, werden wir eine bessere Vorstellung davon haben, wie wir sie therapeutisch ansprechen können, um wünschenswerte Verhaltensweisen des Immunsystems hervorzurufen.“

Makrophagen sind die ersten, die einen Eindringling im Körper wahrnehmen. Daher liegt es in ihrer Verantwortung, den Eindringling genau zu identifizieren und den Rest der Reaktion des Immunsystems zu steuern. Um sicherzustellen, dass die richtige Reaktion erfolgt, benötigen Makrophagen eine sehr spezifische interne Signalübertragung.

Jeder Makrophage enthält eine Reihe identitätsbildender Anweisungen, die in DNA-Strängen kodiert sind, die um Proteinkomplexe namens Histone gewickelt und dann zu einer 3D-Struktur namens Chromatin gewickelt werden. Veränderungen an Histonen und Chromatin wirken sich auf die Identität einer Zelle aus, da ihre Modifikationen DNA-Abschnitte freilegen oder verbergen können, die für das Verhalten der Zelle verantwortlich sind.

Es war bereits bekannt, dass der SWI/SNF-Proteinkomplex solche Veränderungen durchführt, es war jedoch unklar, ob jede der drei Varianten dies auf einzigartige Weise tat oder zu einem unterschiedlichen Makrophagenverhalten führte. Um mehr über die SWI/SNF-Varianten zu erfahren, beobachteten die Forscher, wie Makrophagen in Mäusen auf eine bakterielle Infektion reagierten, und achteten dabei genau auf die Unterschiede zwischen cBAF-, ncBAF- und PBAF-Aktivität.

„Wir haben herausgefunden, dass jede der SWI/SNF-Varianten einen einzigartigen, wichtigen Zweck bei der Reorganisation des Chromatins im gesamten Genom erfüllt und Entzündungsreaktionen der Makrophagen ermöglicht“, sagt Erstautorin Jingwen Liao, eine Doktorandin im Labor von Hargreaves. „Das ist ein großer Sprung in unserem.“ Wir verstehen, wie das Immunsystem mit einem so hohen Maß an Spezifität reagiert.“

Bei der Konfrontation mit einer bakteriellen Bedrohung regulierte jede der drei SWI/SNF-Varianten unterschiedliche Teile der DNA der Makrophagen und löste dadurch unterschiedliche zelluläre Reaktionen aus. cBAF baute Chromatin um, um Entzündungen zu fördern, während ncBAF Histone modifizierte, um eine antivirale Reaktion zu stimulieren. PBAF modifizierte auch Histone, aber das Ergebnis dieser Modifikationen war weniger klar als bei cBAF oder ncBAF.

Die drei agierten deutlich und kooperativ, um eine komplizierte Immunantwort zu koordinieren, die den Rest des Immunsystems dazu auffordert, den Körper effektiv und effizient von Bedrohungen zu befreien.

„Chronische Entzündungen sind bei vielen Krankheiten eine der Haupttodesursachen“, sagt Hargreaves. „Wenn Patienten zum Beispiel an COVID erkranken, ist das oft eine Folge einer Entzündung. Das macht unsere Ergebnisse wirklich spannend, denn wir haben einen neuen Weg gefunden, die Entzündungswege des Immunsystems potenziell umzuschalten, um die Ergebnisse bei Patienten mit chronischen Entzündungen zu verbessern.“

Das Team wird die Auswirkungen der Histonmodifikation durch PBAF in Folgeforschung weiter untersuchen. Angesichts der Tatsache, dass sich cBAF- und ncBAF-Inhibitoren bereits in klinischen Studien zur Krebsbehandlung befinden, ist Hargreaves optimistisch, ihre Erkenntnisse in zukünftige Medikamente gegen chronische Entzündungen umzusetzen.

Weitere Autoren sind Josephine Ho und Mannix Burns von Salk sowie Emily Dykhuizen von der Purdue University.

Die Arbeit wurde von den National Institutes of Health (NCI CCSG: P30 014195, AI151123, GM128943, R21 MH128678-01), Pew-Stewart Scholars for Cancer Research und der American Cancer Society unterstützt.

DOI: 10.1016/j.immuni.2024.05.008