Kampf gegen Leberfibrose, die Wunde, die niemals heilt

Kampf gegen Leberfibrose, die Wunde, die niemals heilt

Das Salk-Team identifiziert ein Medikament, das tödliche Leberschäden bei Mäusen verhindert und rückgängig macht

LA JOLLA – Eine chronische Schädigung der Leber führt schließlich zu einer Wunde, die nie heilt. Dieser als Fibrose bezeichnete Zustand ersetzt nach und nach normale Leberzellen – die die von uns aufgenommene Nahrung und Flüssigkeit entgiften – durch immer mehr Narbengewebe, bis das Organ nicht mehr funktioniert.

Wissenschaftler des Salk Institute haben ein Medikament identifiziert, das diese unkontrollierte Ansammlung von Narbengewebe in der Leber stoppt. Das kleine Molekül mit der Bezeichnung JQ1 konnte Fibrose bei Tieren verhindern und rückgängig machen und könnte den Millionen Menschen weltweit helfen, die an Leberfibrose und Leberzirrhose leiden, die durch Alkoholismus und Krankheiten wie Hepatitis verursacht werden. Diese Ergebnisse wurden veröffentlicht in PNAS in der Woche vom 7.

„Nach einer zu großen Schädigung der Leber verursacht das Narbengewebe selbst mehr Narbengewebe“, sagt er Ronald Evans, Professor und Direktor des Genexpressionslabors von Salk und Forscher am Howard Hughes Medical Institute. „Wir können Leberfibrose bei Tieren tatsächlich rückgängig machen und erforschen jetzt mögliche therapeutische Anwendungen für den Menschen.“

Wenn die Leber geschädigt ist, müssen kleine Ansammlungen hepatischer Sternzellen, die auf die Speicherung von Vitamin A spezialisiert sind, die Wunde versorgen. Diese aktivierten Sternzellen geben ihr Vitamin A ab, wandern zur Verletzungsstelle und bilden dickes, faseriges Narbengewebe, um den Schaden abzuschirmen und zu reparieren. Bei längerer Organbelastung werden jedoch gesunde Leberzellen durch Narbengewebe ersetzt, was schließlich zum Organversagen führt.

„Traditionelle Therapien gegen Entzündungen funktionieren nicht, weil diese Zellen mehrere Möglichkeiten haben, das Medikament zu umgehen“, sagt Michael Downes, leitender Wissenschaftler bei Salk und Autor der Studie. „Im Gegensatz dazu bestand unsere Strategie darin, die fibrotische Reaktion auf der Genomebene zu stoppen, wo diese Signalwege zusammenlaufen.“

Die Suche nach dem entscheidenden Genomweg war fündig und entdeckte ein regulatorisches Protein namens BRD4, das ein Hauptregulator der Leberfibrose ist.

Mit diesen neuen Erkenntnissen stellte das Salk-Team fest, dass JQ1 BRD4 erfolgreich hemmte und die Umwandlung hepatischer Sternzellen in faserproduzierende Zellen stoppte. Das sind gute Nachrichten, denn JQ1 ist ein Prototyp einer neuen Medikamentenklasse, die derzeit in klinischen Studien am Menschen für verschiedene Krebsarten getestet wird.

„JQ1 schützt nicht nur vor der Wundreaktion, sondern kehrt auch die fibrotische Reaktion bei Mäusen um“, sagt Ruth Yu, Mitarbeiterin bei Salk und eine der Autoren der Studie.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass BRD4 ein Auslöser chronischer Fibrose und ein vielversprechendes therapeutisches Ziel zur Behandlung von Lebererkrankungen ist“, sagt Evans, der auch den March of Dimes-Lehrstuhl für Molekular- und Entwicklungsbiologie innehat. „Wir glauben, dass diese Entdeckung auch Fibrose in anderen Organen wie der Lunge, der Bauchspeicheldrüse und der Niere behandeln könnte.“

Weitere Autoren sind Ning Ding, Nasun Hah, Mara Sherman, Chris Benner, Mathias Leblanc und Mingxiao He vom Salk Institute sowie Christopher Liddle von der University of Sydney.

Die Arbeit wurde vom NIH, den National Health and Medical Research Council of Australia Project Grants, dem Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, der Samuel Waxman Cancer Research Foundation und Ipsen/Biomeasure finanziert.