In einer überraschenden Umkehrung entdecken Wissenschaftler einen zellulären Prozess, der Krebs stoppt, bevor er entsteht

In einer überraschenden Umkehrung entdecken Wissenschaftler einen zellulären Prozess, der Krebs stoppt, bevor er entsteht

Salk-Forschung zeigt, dass der zelluläre Recyclingprozess, von dem angenommen wird, dass er das Wachstum von Krebs fördert, ihn tatsächlich verhindern kann

LA JOLLA – So wie Plastikspitzen die Enden von Schnürsenkeln schützen und verhindern, dass sie beim Binden ausfransen, schützen molekulare Spitzen, sogenannte Telomere, die Enden von Chromosomen und verhindern, dass sie verschmelzen, wenn sich Zellen ständig teilen und ihre DNA verdoppeln. Während der Verlust der Plastikspitzen zu unordentlichen Schnürsenkeln führen kann, kann der Verlust von Telomeren zu Krebs führen.

Wissenschaftler des Salk Institute, die den Zusammenhang von Telomeren mit Krebs untersuchten, machten eine überraschende Entdeckung: Ein zellulärer Recyclingprozess namens Autophagie – allgemein als Überlebensmechanismus angesehen – fördert tatsächlich den Tod von Zellen und verhindert so die Entstehung von Krebs.

Die Arbeit, die in der Zeitschrift erschien Natur am 23. Januar 2019 offenbart, dass es sich bei der Autophagie um einen völlig neuen Weg zur Tumorunterdrückung handelt, und weist darauf hin, dass Behandlungen zur Blockierung des Prozesses in dem Bemühen, Krebs einzudämmen, diesen unbeabsichtigt schon sehr früh fördern könnten.

„Diese Ergebnisse waren eine völlige Überraschung“, sagt er Jan Karlseder, Professor am Molekular- und Zellbiologielabor von Salk und leitender Autor des Artikels. „Es gibt viele Kontrollpunkte, die verhindern, dass sich Zellen unkontrolliert teilen und krebsartig werden, aber wir haben nicht erwartet, dass Autophagie einer davon ist.“

Jedes Mal, wenn Zellen ihre DNA verdoppeln, um sich zu teilen und zu wachsen, werden ihre Telomere etwas kürzer. Sobald die Telomere so kurz werden, dass sie die Chromosomen nicht mehr wirksam schützen können, erhalten die Zellen ein Signal, die Teilung dauerhaft einzustellen. Aber gelegentlich, aufgrund krebserregender Viren oder anderer Faktoren, verstehen Zellen die Botschaft nicht und teilen sich weiter. Bei gefährlich kurzen oder fehlenden Telomeren geraten Zellen in einen sogenannten Krisenzustand, in dem die ungeschützten Chromosomen verschmelzen und funktionsunfähig werden können – ein Kennzeichen einiger Krebsarten.

Karlseders Team wollte Krisen besser verstehen – einerseits, weil Krisen häufig zu einem großflächigen Zelltod führen, der verhindert, dass präkanzeröse Zellen sich zu einem ausgewachsenen Krebs weiterentwickeln, und andererseits, weil der Mechanismus, der diesem vorteilhaften Zelltod zugrunde liegt, nicht genau verstanden ist.

„Viele Forscher gingen davon aus, dass der Zelltod in Krisenzeiten durch Apoptose erfolgt, die neben der Autophagie eine von zwei Arten des programmierten Zelltods ist“, sagt Joe Nassour, Postdoktorand im Karlseder-Labor und Erstautor der Arbeit. „Aber niemand hat Experimente durchgeführt, um herauszufinden, ob das wirklich der Fall ist.“

Um Krisen und den damit verbundenen Zelltod zu untersuchen, verwendeten Karlseder und Nassour eine Reihe von Experimenten mit gesunden menschlichen Zellen, in denen sie normal wachsende Zellen mit Zellen verglichen, die sie in eine Krise zwangen. Durch die Deaktivierung verschiedener wachstumsbegrenzender Gene (auch bekannt als Tumorsuppressorgene) ermöglichte ihre Gruppe den Zellen eine ungehinderte Replikation, wobei ihre Telomere dabei immer kürzer wurden.

Um herauszufinden, welche Art von Zelltod für das größte Absterben in der Krise verantwortlich war, untersuchten sie morphologische und biochemische Marker sowohl für Apoptose als auch für Autophagie. Obwohl beide Mechanismen für das Absterben einer kleinen Anzahl von Zellen in den normal wachsenden Zellen verantwortlich waren, war die Autophagie bei weitem der dominierende Mechanismus des Zelltods in der Krisengruppe, in der viel mehr Zellen starben.

Anschließend untersuchten die Forscher, was passierte, als sie die Autophagie in den Krisenzellen verhinderten. Die Ergebnisse waren verblüffend: Ohne den Zelltod durch Autophagie, der sie stoppen könnte, replizierten sich die Zellen unermüdlich. Als das Team außerdem die Chromosomen dieser Zellen untersuchte, waren sie verschmolzen und entstellt, was darauf hindeutete, dass schwere DNA-Schäden auftraten, wie sie in Krebszellen beobachtet werden, und dass Autophagie ein wichtiger Mechanismus zur Unterdrückung von Krebs im Frühstadium war.

Schließlich testete das Team, was passierte, wenn sie in den normalen Zellen bestimmte Arten von DNA-Schäden verursachten, entweder an den Enden der Chromosomen (durch Telomerverlust) oder in Regionen in der Mitte. Zellen mit Telomerverlust aktivierten die Autophagie, während Zellen mit DNA-Schäden in anderen Chromosomenregionen die Apoptose aktivierten. Dies zeigt, dass Apoptose nicht der einzige Mechanismus zur Zerstörung von Zellen ist, die aufgrund von DNA-Schäden möglicherweise präkanzerös sind, und dass es eine direkte Wechselwirkung zwischen Telomeren und Autophagie gibt.

Die Arbeit zeigt, dass Autophagie kein Mechanismus ist, der das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen fördert (durch Kannibalisierung anderer Zellen, um Rohstoffe zu recyceln), sondern tatsächlich ein Schutz gegen solches Wachstum ist. Ohne Autophagie geraten Zellen, die andere Sicherheitsmaßnahmen wie tumorunterdrückende Gene verlieren, in einen Krisenzustand mit unkontrolliertem Wachstum, grassierenden DNA-Schäden – und oft auch Krebs. (Sobald der Krebs erst einmal begonnen hat, kann die Blockierung der Autophagie immer noch eine gültige Strategie sein, um einen Tumor „auszuhungern“. Studie aus dem Jahr 2015 von Salk-Professor Reuben Shaw, ein Co-Autor des aktuellen Artikels, entdeckt.)

Karlseder, der den Donald and Darlene Shiley Chair innehat, fügt hinzu: „Diese Arbeit ist aufregend, weil sie so viele völlig neuartige Entdeckungen darstellt. Wir wussten nicht, dass Zellen eine Krise überleben können; Wir wussten nicht, dass Autophagie mit dem Zelltod in einer Krise zusammenhängt. Wir wussten sicherlich nicht, wie Autophagie die Anhäufung genetischer Schäden verhindert. Damit eröffnet sich ein völlig neues Forschungsfeld, das wir gerne verfolgen möchten.“

Als Nächstes planen die Forscher, die Spaltung der Zelltodwege genauer zu untersuchen, wobei Schäden an Chromosomenenden (Telomeren) zur Autophagie führen, während Schäden an anderen Teilen der Chromosomen zur Apoptose führen.

Weitere Autoren waren Robert Radford, Adriana Correia, Javier Miralles Fusté, Brigitte Schoell und Anna Jauch.

Die Arbeit wurde von der European Molecular Biology Organization (EMBO), der Hewitt Foundation, dem Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research, dem Salk Institute Cancer Center (Hauptstipendium P30CA014195) und den National Institutes of Health (R01CA227934, GM087476) finanziert , R01CA174942), der Donald and Darlene Shiley Chair, die Helmsley Foundation, die Auen Foundation und die Highland Street Foundation.

DOI: 10.1038/s41586-019-0885-0